Modulation mécanobiologique de la bioproduction de sécrétome à l'aide de l'ingénierie des bioprocédés.

Mechanobiological tuning of the secretome bioproduction using bioprocess engineering.

• Auteur / Autrice : Baptiste Charles
• Direction : Emmanuel Guedon, Halima Kerdjoudj
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génie des Procédés, des Produits et des Molécules
• Date : Inscription en doctorat le 03/10/2024
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : SIMPPÉ - SCIENCES ET INGENIERIES DES MOLECULES, DES PRODUITS, DES PROCEDES ET DE L'ÉNERGIE
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LRGP - Laboratoire Réactions et Génie des Procédés
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Axe 3 - BIOPROMO - Bioprocédés Biomolécules

Mots clés

Mots clés libres

Mécanobiologie

Bioproduction

Cellules stromales mésenchymateuses

Microenvironnement

Génie des procédés

Mechanobiology

Bioproduction

Mesenchymal stromal cells

Microenvironment

Process engineering

Résumé

Contexte – problématique : Le développement des biothérapies s'est accéléré ces dix dernières années, afin de proposer des thérapies innovantes ciblant des pathologies en manque de traitements efficaces. Plus précisément, la thérapie cellulaire consiste à injecter des cellules qui, une fois en contact avec le microenvironnement pathologique, excrètent un ensemble de biomolécules constituant le sécrétome, dirigées contre la maladie. Ces 5 dernières années, le sécrétome des cellules est une des pistes favorisées dans le monde de la bioproduction avec le développement de nouvelles connaissances, la multiplication des essais cliniques et l'aboutissement à la création de start-ups. Les vésicules extracellulaires sont une partie du sécrétome et ont un fort potentiel thérapeutique de par leur origine de production, mais sont aussi plus facile à utiliser et à préserver en vue d'une application thérapeutique. Cependant leur biofabrication implique l'extraction des cellules de leur microenvironnement in vivo et leur exposition à des milieux de culture, des enzymes, des stress mécaniques et à des variations de l'environnement physique. Jusqu'à présent peu d'étude se sont attachées à étudier de manière détaillée l'influence du microenvironnement sur les cellules productrices et le sécrétome produits. Objectif – méthodologie : Cette thèse se déroulera dans le cadre de l'ANR MECHABOOST qui a pour objectifs de découpler les effets des microenvironnements physique, mécanique et biochimique sur la production de sécrétome par les cellules stromales mésenchymateuses issues de la gelée de Wharton. Ce projet s'inscrit dans la continuité d'un projet de recherche porté par Jessica Schiavi-Tritz sur la bioproduction de sécrétome, et plus particulièrement de vésicule extracellulaire. Ainsi, l'étudiant rejoindra une équipe travaillant déjà sur le sujet dont 2 doctorants. Le projet s'attachera développer la partir upstream du procédé pour obtenir des sécrétomes avec des propriétés thérapeutiques allant de la régénération osseuse au traitement du cancer.

Background: Currently, the field of bioprocess engineering improves the bioproduction of bioproducts by improving their manufacture in large-scale bioreactors (over 1 L in academic research) where the controlled parameters are temperature, pH, O2 concentration, the concentration and origin of nutrients, the support of culture for adherent cells and the mass transfer. Currently, the cells themselves are injected into the patient in clinical trials, and their contact with the diseased microenvironment (physical, biochemical and mechanical) induces the release of effective secretome to counteract the diseases. Some studies have tried to mimic in vitro these microenvironments to study the effect on cells, but few use this as a strategy to produce biomedicine. Currently researchers are considering cells as a biofactory of secretome for biotherapeutical applications, and more specifically the Extracellular Vesicles (EVs) fraction as they have advantages such as avoiding the graft rejection effect and the ease of use. Developing and improving bioprocesses for the production of cells requires strong engineering and biological knowledge to explore several multiscale parameters. Indeed, small changes in the microenvironment lead to changes in cell characteristics while it is required to follow GMP guidelines (Good Manufacturing Practices) to collect clinical-grade bioproducts. However few studies looked at the effect of microenvironment on both cells and the secretome. Objective - methods: This PhD will be carried on for the project ANR MECHABOOST where the aim is to decouple the effect of the microenvironments (physical, chemical and mechanical) on the production of secretome by Mesenchymal Stomale Cells from the wharton Jelly. This project follows the ongoing work on secretome production, more specifically on extracellular vesicles, supervised by Jessica Schiavi-Tritz. Therefore, the PhD student will join a research group of 2 other PhD students who are working on the subject. The expected results will be to optimise the upstream bioprocesses that will allow increasing the yield, quality and bioactivity of the EVs/or secretomes produced to counteract cancer proliferation or improve bone formation.