Encodage de l'ARN par apprentissage machine pour la recherche de médicaments

RNA encoding with machine learning for drug design

• Auteur / Autrice : Wissam Karroucha
• Direction : Véronique Stoven
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Bio-informatique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Ingénierie des Systèmes, Matériaux, Mécanique, Énergétique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Bio-informatique
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Mines Paris-PSL

Mots clés

Mots clés libres

Intelligence artificielle

Biologie structurale

Arn

Recherche de médicaments

Cibles thérapeutiques

Artificial intelligence

Structural biology

Rna

Drug design

Therapeutic targets

Résumé

La découverte de médicament est un processus long et onéreux. L'utilisation d'apprentissage machine a récemment permis d'en accélérer certaines étapes. Si les médicaments et les méthodes de découverte médicamenteuse actuels se concentrent sur les protéines, les ARN non codants (ARNnc) régulent de nombreuses fonctions cellulaires et représentent donc aussi un potentiel thérapeutique prometteur. L'objectif de cette thèse est de proposer de nouvelles méthodes computationnelles basées sur l'apprentissage pour assister la recherche de médicaments ciblant l'ARN. Elle s'organisera autour de trois étapes. Étape 1 : Développement de méthodes d'apprentissage sur la structure des ARN. Pour compenser le volume restreint de données disponibles, deux pistes sont envisagées : l'utilisation de méthodes de pré-apprentissage et celle de simulations physiques pour enrichir le jeu de données. Étape 2 : Application à la recherche médicamenteuse ciblant les ARN. Pour identifier des petites molécules capables de se lier à un ARN, des modèles d'apprentissage machine seront entraînés à prédire les sites de liaison de l'ARN, ainsi que les petites molécules correspondantes à ces sites. On pourra s'appuyer sur l'étape 1 ainsi que sur une validation expérimentale de l'approche proposée. Étape 3 : Application en cancérologie: Dans le cadre du cancer du sein ''triple négatifs'', pour lesquels il n'existe pas de thérapie ciblée, l'objectif final est d'appliquer notre approche pour identifier de potentiels médicaments parmi une chimiothèque. Des tests expérimentaux seront ensuite effectués sur des lignées cellulaires pour évaluer l'efficacité des molécules identifiées. En somme, ce projet de thèse vise à proposer des méthodes d'apprentissage adaptées à la structure de l'ARN et une approche pour associer la structure d'une cible ARN à des candidats-médicaments basée sur ces méthodes. L'objectif final est d'appliquer cette approche pour identifier des médicaments anticancéreux.

Drug discovery is a long and costly process. The use of machine learning has recently made it possible to expedite certain stages. While current drugs and drug discovery methods focus on proteins, non-coding RNAs (ncRNAs) regulate many cellular functions and therefore represent a promising avenue for therapeutics. This thesis aims to introduce new learning-based computational methods to support RNA-targeted drug discovery, structured across three stages. Stage 1: Developing learning methods for RNA structure. To compensate for the limited available data, two strategies are envisaged: utilizing pre-training methods and employing physical simulations to augment the dataset. Stage 2: Implementing RNA-targeted drug discovery. To identify small molecules capable of binding RNA, machine learning models will be trained to predict RNA binding sites, as well as the associated small molecule binders corresponding to these sites. This builds upon methods from stage 1, and will be coupled with experimental validation of the proposed approach. Stage 3: Application in oncology: Focusing on''triple-negative'' breast cancer, which lacks targeted therapies, the goal is to apply our approach to identify potential drugs from a chemical library. Experimental tests will then be carried out on cell lines to assess the efficacy of the identified molecules. In short, this thesis project aims to propose learning methods adapted to RNA structure and an approach for associating the structure of an RNA target with drug candidates based on these methods. The ultimate objective is to apply this approach towards the discovery of anti-cancer drugs.