Modulation lipidique de la β-arrestine suite à l'activation du récepteur de la dopamine D2 par des ligands

Lipid modulation of β-arrestin following activation of Dopamine D2 receptor by ligands

• Auteur / Autrice : Andrea Lopez castillo
• Direction : Isabel Alves
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie et Technologies pour le vivant
• Date : Inscription en doctorat le 14/10/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie & de Biologie des Membranes & des Nano-objets

Mots clés

Mots clés libres

Β-arrestine

Lipides

Récepteur dopaminergique

Neuropharmacologie

Schizophrénie

Signalisation cellulaire

Β-arrestin

Lipids

Dopaminergic receptor

Neuropharmacology

Schizophrenia

Cell signaling

Résumé

Les troubles psychiatriques constituent un problème majeur de santé publique, représentant la deuxième cause de handicap dans le monde. Parmi les altérations biologiques fréquemment observées chez les patients, la dyslipidémie: en particulier une diminution des phospholipides polyinsaturés (PUFAs) et de la phosphatidylsérine (PS) apparaît comme une caractéristique récurrente. Par ailleurs, il est bien établi que les traitements antipsychotiques modifient à leur tour le profil lipidique des membranes cellulaires, ce qui pourrait contribuer à la variabilité de la réponse clinique. Dans ce contexte, le récepteur dopaminergique D2 (D2R), principale cible pharmacologique des antipsychotiques, joue un rôle central. Si ces médicaments exercent une action pharmacologique rapide, leur efficacité clinique complète ne se manifeste qu'après plusieurs semaines. Ce délai pourrait être lié à leur accumulation dans les membranes et aux remaniements lipidiques associés, modulant la signalisation du D2R, notamment via la voie β-arrestine. Notre recherche vise à : 1) Déterminer comment les lipides membranaires (PUFAs, PS) modulent directement l'interaction et l'activation de la β-arrestine 2, indépendamment ou en synergie avec le D2R. 2) Analyser l'impact des modifications lipidiques et des phosphorylations du D2R sur sa conformation, son recrutement de la β-arrestine et son internalisation. 3) Caractériser au niveau moléculaire les interfaces D2R/β-arrestine et leurs changements conformationnels en fonction de la composition lipidique et des ligands (dopamine, antipsychotiques). En décryptant ces mécanismes, nous espérons mieux comprendre le rôle des altérations lipidiques dans la variabilité de la réponse au D2R et ainsi contribuer à l'optimisation de l'efficacité des antipsychotiques dans les troubles psychiatriques.

Psychiatric disorders represent a major public health issue, ranking as the second leading cause of disability worldwide. Among the biological alterations frequently observed in patients, dyslipidemia—particularly a decrease in polyunsaturated phospholipids (PUFAs) and phosphatidylserine (PS)—emerges as a recurrent feature. In addition, it is well established that antipsychotic treatments further modify the lipid profile of cellular membranes, which may contribute to variability in clinical response. In this context, the dopamine D2 receptor (D2R), the main pharmacological target of antipsychotics, plays a central role. Although these drugs exert rapid pharmacological effects, their full clinical efficacy only manifests after several weeks. This delay may be related to their accumulation within membranes and to the associated lipid remodeling, which modulates D2R signaling, particularly via the β-arrestin pathway. Our research aims to: 1) Determine how membrane lipids (PUFAs, PS) directly modulate the interaction and activation of β-arrestin 2, independently or in synergy with D2R. 2) Analyze the impact of lipid modifications and D2R phosphorylations on its conformation, β-arrestin recruitment, and internalization. 3) Characterize at the molecular level the D2R/β-arrestin interfaces and their conformational changes as a function of lipid composition and ligands (dopamine, antipsychotics). By unraveling these mechanisms, we aim to better understand the role of lipid alterations in the variability of D2R response, thereby contributing to the optimization of antipsychotic efficacy in psychiatric disorders.