Modèle de foie-sur-puce multicellulaire couplé à une approche omique pour l'identification et le suivi des biomarqueurs/mécanismes de la stéatose hépatique non alcoolique

Advanced liver-on-chip model coupled to omics approach to track mechanisms and biomarkers involved in NAFLD development

• Auteur / Autrice : Bastien Lahetjuzan
• Direction : Rachid Jellali, Muriel Vayssade
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Bioingénierie
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2024
• Etablissement(s) : Compiègne
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences pour l'ingénieur
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomécanique et bioingénierie

Mots clés

Mots clés libres

Biomarqueurs

Analyses omiques

Stéatose hépatique

Culture multicellulaire

Foie sur puce

Microfluidique

Biomarkers

Liver-on-chip

Microfluidic

Nafld

Omics analyses

Multicellular culture

Résumé

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la maladie chronique du foie la plus répandue en occident. Elle peut être classée en stéatose simple, avec des effets bénins, et stéatohépatite (NASH), caractérisée par une progression vers la fibrose et le carcinome hépatocellulaire. Environ 24% des adultes européens développent une NAFLD, 10 à 30% d'entre eux évolueront vers une NASH, parmi lesquels 10 à 15% développeront une fibrose/cirrhose. Actuellement, en l'absence de traitement efficace, l'adaptation du mode de vie reste la seule option pour la gestion de la NAFLD. La transplantation hépatique est la seule option pour les maladies hépatiques terminales liées à la NAFLD. La NAFLD est une maladie complexe dont la pathogenèse est mal décryptée. La compréhension des mécanismes impliqués dans son développement/progression est une étape clé pour une meilleure gestion du risque. Les industries pharmaceutiques sont confrontées à un goulot d'étranglement pour développer de nouvelles thérapies en raison du manque de modèles de foie humain pertinents. De nombreux modèles animaux reproduisant la NAFLD ont été développés mais ils ne sont pas totalement pertinents en raison de leurs métabolismes spécifiques. Les modèles 2D in vitro sont également limités pour étudier la NAFLD, qui implique des interactions complexes entre différentes cellules et cellule-matrice extracellulaire (le foie est un organe complexe et plusieurs cellules sont impliquées/affectées pendant la NAFLD). En parallèle, les cliniciens sont à la recherche de biomarqueurs, non invasifs, de diagnostic et d'évaluation du risque de progression de la NAFLD/NASH/fibrose pour remplacer les examens classiques « gold standard » (examen pathologique et biopsie du foie). Dans ce projet, nous proposons de coupler la technologie d'organe sur puce à une approche omique afin d'offrir des outils pertinents pour le suivi et le traitement de la NAFLD. Les objectifs scientifiques sont : i) le développement d'un modèle de foie sur puce multicellulaire imitant l'architecture/physiologie du foie in vivo et en utilisant des cellules primaires humaines ii) l'induction et le suivi de la progression de la NAFLD en exposant le modèle de foie sur puce à des molécules impliquées dans la pathologies iii) l'identification des mécanismes et biomarqueurs impliqués dans la progression de la NAFLD et l'évaluation de potentiels traitements.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease in western countries. It can be dichotomically divided into steatosis, associated with a benign outcome, and steatohepatitis (NASH), characterized by progression to fibrosis, hepatocellular carcinoma and increased mortality. It is estimated that 24% of European adults develop NAFLD, 10-30% of them will evolve to NASH, among which 10-15% develop fibrosis/cirrhosis. Currently, lifestyle adjustment remains the cornerstone of NAFLD management in the absence of any effective pharmacologic therapy, and the liver transplantation is the only option for NAFLD-related end-stage liver diseases. NAFLD is a complex and dynamic disease whose pathogenesis is poorly deciphered. Understanding of mechanisms involved in NAFLD development and progression is a key step for a better risk stratification. In parallel, pharmaceutical industries face bottleneck to develop new therapies because of the lack of human liver relevant models. Many animal models have been developed to reproduce NAFLD progress but they are not fully relevant due to their specific metabolisms. Simplistic 2D in vitro models are also limited when investigating NAFLD, which involves complex interactions between different cells and cells-extracellular matrix (liver is a complex organ with multicellular organization and most of cells are involved/affected during NAFLD). We hypothesize that the smart design of a complex multicellular NAFLD model will provide an unprecedented tool to investigate this disease. The aim of this project is to develop an advanced pathological (NAFLD) liver-on-chip model and omics approach to offer a relevant tool for the follow-up of NAFLD progression and treatment. The technological and scientific objectives are i) development of multicellular liver-on-chip model mimicking in vivo liver architecture/physiology using human primary cells ii) induction and follow-up of NAFLD progression using the developed liver-on-chip model and molecules involved in the pathology iii) identification of mechanisms and biomarkers involved in NAFLD progression and benchmark potential drugs.