La plasticité du génome, de l'évolution au cancer : un système inductible pour comprendre la genèse et la stabilité des néocentromères

Genome plasticity from evolution to cancer: an inducible system to understand the genesis and stability of neocentromeres

• Auteur / Autrice : Yao Xu
• Direction : Daniele Fachinetti
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Vivant
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences du Vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie Cellulaire et Cancer
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Mécanismes moléculaires de la dynamique des chromosomes
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie - PSL

Mots clés

Mots clés libres

Centromère

Stabilité du génome

Évolution

Epigénétiques

Centromere

Genome stability

Evolution

Epigenetics

Résumé

Les centromères sont les structures chromosomiques qui commandent l'assemblage des kinétochores pour une ségrégation fidèle des chromosomes. Les dysfonctionnements des centromères peuvent conduire à l'aneuploïdie, souvent observée dans le cancer. Malgré l'association typique des centromères avec des répétitions d'ADN, les centromères de novo (néocentromères) peuvent rarement se former sur des loci à copie unique, ce qui prouve que la fonction centromérique ne nécessite pas strictement la présence de répétitions. Cependant, paradoxalement, l'abondance d'ADN répétitif est associée à une plus grande fidélité de ségrégation et les répétitions existent dans tous les centromères humains et dans la plupart des centromères de mammifères : l'élucidation de cette contradiction nécessite une compréhension plus approfondie des néocentromères, dont les mécanismes de formation sont en grande partie inconnus. Des questions restent en suspens concernant les facteurs déclenchant leur établissement, la détermination du site de formation, les changements épigénétiques associés et l'effet sur la ségrégation. En outre, les néocentromères humains sont principalement associés à des maladies, dont le cancer, ce qui montre que leur formation est liée à une augmentation de l'instabilité du génome. L'objectif principal de ce projet est de découvrir la genèse des néocentromères en induisant leur formation en temps réel dans différents systèmes de modèles cellulaires. Nous caractériserons les néocentromères au niveau génétique et épigénétique et identifierons de nouveaux facteurs impliqués dans la détermination de l'identité du centromère. Dans l'ensemble, nous mettrons en lumière le rôle des néocentromères dans le cancer, l'évolution, les maladies génétiques et l'instabilité du génome.

Centromeres are the chromosomal structures driving kinetochore assembly for faithful chromosomes segregation. Centromere dysfunctions can lead to aneuploidy, often observed in cancer. Despite the typical association of centromeres with DNA repeats, de novo centromeres (neocentromeres) can rarely form on single-copy loci, proving that centromeric function does not strictly require the presence of repeats. However, paradoxically, the abundance of repetitive DNA is associated with higher segregation fidelity and repeats exist at all human and in most mammalian centromeres: the untangling of this contradiction requires a deeper understanding of neocentromeres, whose formation mechanisms are largely unknown. Open questions remain regarding the factors triggering their establishment, the determination of the formation site, the associated epigenetic changes and the effect on segregation. In addition, human neocentromeres are mainly associated to diseases, including cancer, highlighting that their formation is linked to an increase in genome instability. The main goal of this project is to uncover the genesis of neocentromeres by inducing their formation in real time in different cellular model systems. We will characterize neocentromeres on the genetic and epigenetics level and identify novel factors involved in the determination of centromere identity. Altogether, we will shed light on the role of neocentromeres in cancer, evolution, genetic disease and genome instability.