Approches computationnelles pour l'inférence des réseaux de régulation génétiques : lever les verrous par l'utilisation de mesures de robustesse et l'intégration de données multi-omics pour modéliser la niche de cellules souches d'Arabidopsis

Computational inference of gene regulatory networks: leveraging robustness measures and integrating multi-omic datasets to model the Arabidopsis stem cell niche

• Auteur / Autrice : Suchetana Mitra
• Direction : Olivier Martin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences végétales
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences du Végétal : du gène à l'écosystème
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IPS2 - Institut de Sciences des Plantes de Paris-Saclay
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : IPS2
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Single-cell Omics

Arabidopsis thaliana

Gene Regulatory Networks

Root Stem Cell Niche

Modeling

Cell Fate

Résumé

Nous développerons une méthodologie computationnelle pour inférer des modèles de réseaux de régulation génétique (dynamique) décrivant l'identité et la différenciation cellulaire dans la niche des cellules souches d'Arabidopsis. Nous nous concentrerons sur la sélection des interactions et des règles de régulation parmi un grand nombre de modèles pour reproduire différents aspects des identités cellulaires déterminées expérimentalement. Notre approche pour ce problème de sélection de modèles est ancrée dans des méthodologies issues de la physique statistique. D'abord, nous construirons un cadre pour transposer les règles de régulation booléennes en valeurs continues afin d'obtenir des modèles qui puissent être comparés aux niveaux d'expression continus observés dans les données expérimentales. Cela nous permettra d'exploiter les méthodes que nous avons développées précédemment dans le contexte des réseaux de régulation booléens. Ensuite, nous développerons et utiliserons des mesures de robustesse computationnellement accessibles comme critères pour éliminer les modèles de régulation qui ne respectent pas ces mesures. Enfin, en utilisant l'ajustement à des ensembles de données intégrées (rapporteurs et données multi-omiques de cellules uniques de racine d'Arabidopsis), nous concevrons des techniques d'échantillonnage MCMC efficaces pour explorer des sous-espaces de modèles afin que les modèles satisfassent nos propriétés de robustesse. Nous visons en particulier à obtenir un modèle amélioré pour la niche des cellules souches de la racine d'Arabidopsis thaliana car les modèles actuels présentent encore des incohérences.

We will develop a computational methodology to infer models of (dynamical) gene regulatory networks of cellular identity and differentiation in the Arabidopsis stem-cell niche. Specifically, our focus is on selecting interactions and regulatory rules from a large space of models to reproduce different aspects of the experimentally determined cell identities, in particular their transcriptional profiles and differentiation paths. Our approach for this model selection problem will be anchored in methodologies from statistical physics. First, we will build a framework to transpose Boolean regulatory rules to continuous values so that the models can be compared to the continuous expression levels seen in experimental data. This will allow us to exploit the methods that we have previously developed in the context of Boolean regulatory networks. Second, we will construct and use computationally tractable robustness measures as criteria for eliminating regulatory models which do not conform to the these measures. Third, applying goodness of fit to integrated datasets (reporters and multi-omic single-cell Arabidopsis root data), we will devise efficient MCMC sampling techniques to explore sub-spaces of models so as to satisfy our robustness properties. We aim in particular to obtain an improved model for the Arabidopsis thaliana root stem cell niche system, current models thereof still having incoherences.