Identification de nouvelles cibles thérapeutiques grâceà la génomique dans la spondyloarthrite

GENomics-led new drug Targets Identification inSPondyloArthritis and related conditions

• Auteur / Autrice : Paul Gervaise
• Direction : Félicie Costantino
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infection et inflammation
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines

Mots clés

Mots clés libres

Génomique

Spondyloarthrite

Thérapeutique

Genomics

Spondyloarthritis

Drug

Résumé

La spondyloarthrite (SpA) est un rhumatisme inflammatoire chronique avec une forte prédisposition génétique, qu'elle partage en partie avec d'autres maladies apparentées comme le psoriasis ou les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Bien qu'il y ait eu des progrès récents dans le traitement de la SpA, il persiste un besoin de nouveaux traitements. Ce projet vise à combler ce manque en identifiant et validant de nouveaux traitements potentiellement utilisables dans SpA. Pour commencer, nous utiliserons des méthodes informatiques de pointe pour analyser la masse de données génétiques et médicamenteuses publiquement disponibles en ligne. Ce processus nous permettra d'identifier des traitements prometteurs en raison de leur interaction prédite avec les gènes impliqués dans la SpA. Nous testerons ensuite ces traitements candidats dans plusieurs modèles expérimentaux au laboratoire pour évaluer leur efficacité dans la réduction de l'inflammation et leur profil de sécurité. Enfin, le(s) médicament(s) le(s) plus prometteur(s) fera(ont) l'objet d'une évaluation thérapeutique dans un modèle murin reproduisant les manifestations de la SpA. Grâce à cette approche globale, nous espérons découvrir de nouveaux traitements susceptibles d'améliorer la qualité de vie des patients atteints de SpA.

Spondyloarthritis (SpA) is a chronic rheumatic disease with a strong genetic predisposition partly shared with related diseases such as psoriasis or inflammatory bowel diseases (IBD). Although new therapies have been recently developed, there is still a need for new drugs in SpA. Several methods have been recently developed to prioritize drugs of interest based on available genetic and genomic data. Aim of the project: to identify and preclinically validate new therapeutic targets for spondyloarthritis (SpA) Research plan: three successive steps are planned to achieve this aim. In Step 1, therapeutic targets will be identified in silico by combining meta-analysis of previously published genome-wide association studies, transcriptome-wide association studies and gene expression profiles of a large number of pharmaceutical compounds. During Step2, candidate drugs will be validated using in vitro and ex vivo functional screening assays, including sorted immune cells, colonic organoids, cultures of human synovial fibroblasts and psoriatic skin culture explants. Finally, preclinical studies will be conducted in Step 3 to evaluate the most promising drug(s) in the HLA-B27 transgenic rat, an animal model recapitulating all the clinical aspects of SpA. Expected results and perspectives: through this project we hope to identify drug(s) of potential interest to treat SpA that could benefit from further pharmacological development.