Exploiter la chimie de l'ARN pour la reprogrammation immunitaire dans les maladies inflammatoires

Harnessing RNA chemistry for immune reprogramming in inflammatory diseases

• Auteur / Autrice : Victoire De Viry
• Direction : Alexandre David, Eric Rivals
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier

Mots clés

Mots clés libres

Chimie de l'ARN

Bioinformatique

Macrophages

Maladies inflammatoires

RNA chemistry

Bioinformatics

Macrophages

Inflammatory diseases

Résumé

Les thérapies à base d'ARN ont émergé comme l'une des technologies les plus prometteuses pour traiter un large éventail de maladies, aboutissant à plusieurs traitements approuvés cliniquement. Ce progrès repose sur (1) une meilleure compréhension des motifs fondamentaux essentiels à l'efficacité de ces molécules, (2) des avancées dans leur stabilisation chimique, et (3) le développement de nanomédecines efficaces assurant leur protection et leur délivrance dans le cytoplasme des cellules cibles. Une caractérisation physique, chimique et structurelle complète des nanoformulations d'ARN est cruciale pour l'évaluation préclinique de la qualité, de l'efficacité et de la sécurité de ces thérapies sophistiquées. Dans le cadre de l'initiative IHU IMMUN4CURE, ce projet vise à reprogrammer les macrophages, qui sont des contributeurs clés à l'inflammation et à la chronicité dans les articulations des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Ces macrophages sécrètent de nombreux facteurs étroitement liés à la progression de cette maladie. La programmation in situ des macrophages primaires est une stratégie prometteuse pour éviter l'ingénierie génétique ex vivo coûteuse des cellules de chaque patient avant la réinjection, laquelle est également associée à des effets indésirables tels que le syndrome de libération des cytokines. Ce projet est divisé en trois axes : 1/ Caractérisation détaillée de la cible cellulaire – en collaboration avec Florence Apparailly (IRMB). Cela implique l'analyse des caractéristiques moléculaires et chimiques associées à la stabilité et à l'engagement traductionnel optimal des ARNm. Les techniques utilisées comprennent le séquençage à haut débit, la spectrométrie de masse de l'ARN, l'analyse bioinformatique et l'intelligence artificielle. 2/ Synthèse d'ARNm personalisé– en collaboration avec Michael Smietana (IBMM). Cet axe se concentre sur la création d'ARNm avec des séquences personnalisées et des caractéristiques chimiques optimisées (structure de la coiffe et modifications internes) spécifiques aux cellules cibles d'intérêt. 3/ Test de vecteurs optimisés – en collaboration avec Marie Morille (ICGM). Cela implique de tester des vecteurs personnalisés développés pour cibler les macrophages, en tenant compte des propriétés chimiques et moléculaires de l'ARNm.

RNA-based therapies have emerged as one of the most promising technologies for treating a wide range of diseases, culminating in several clinically approved treatments. This progress is underpinned by (1) enhanced understanding of the fundamental motifs essential for the efficacy of these molecules, (2) advancements in their chemical stabilization, and (3) the development of effective nanomedicines that ensure their protection and delivery to the cytoplasm of target cells. Comprehensive physical, chemical, and structural characterization of RNA nanoformulations is crucial for the preclinical evaluation of the quality, efficacy, and safety of these sophisticated therapeutics. As part of the IHU IMMUN4CURE initiative, this project aims to reprogram macrophages, which are key contributors to both inflammation and chronicity in the joints of rheumatoid arthritis (RA) patients. These macrophages secrete numerous factors that are closely linked to the progression of this disease. In situ programming of primary macrophages is a promising strategy to avoid current costly ex vivo genetic engineering of each patient's cells before reinfusion, which is also associated with adverse effects such as cytokine release syndrome. This project is divided into three axes: 1/ Detailed Characterization of the Cellular Target – collaboration with Florence Apparailly (IRMB). This involves analyzing the molecular and chemical characteristics associated with the stability and optimal translational engagement of mRNAs. Techniques used include high-throughput sequencing, RNA mass spectrometry, bioinformatics analysis, and artificial intelligence. 2/ Custom mRNA Synthesis – collaboration with Michael Smietana (IBMM). This axis focuses on creating mRNA with tailored sequences and optimized chemical characteristics (cap structure and internal modifications) specific to the target cells of interest. 3/ Test of Optimized Vectors – collaboration with Marie Morille (ICGM). This involves testing tailored vectors developed to target macrophages, taking into account the chemical and molecular properties of the mRNA.