La base de données DynLib : caractérisation du métabolome spécialisé du blé et du lin par l'analyse de métadonnées spectrales

The DynLib database, characterisation of the specialized metabolome of flax and wheat by novel tools using spectral metadata.

• Auteur / Autrice : Ahlam Mentag
• Direction : Rebecca Dauwe, Johannes Rainer
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Chimie Analytique et Métabolomique-101329
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences, Technologie, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BIOPI - Plant Biology and Innovation

Mots clés

Mots clés libres

Spectrométrie de masse

Lc-ms

Bio-informatique

Métabolomique computationnelle

Recherche reproductible

Intelligence Artificielle

Lc-ms

Bioinformatics

Reproducible research

Computational metabolomics

Mass spectrometry

Artificial Intelligence

Résumé

Contexte : Les végétaux contiennent des milliers de métabolites spécialisés ayant un potentiel pour la bio-économie, mais la grande majorité reste inconnue. Les expériences de métabolomique non-ciblées visent à caractériser autant de structures de métabolites que possible, en se basant sur les spectres de fragmentation des molécules, générés par dissociation induite par collision (Collision Induced Dissociation, CID) dans un spectromètre de masse. Cependant, déterminer la structure d'un composé en fonction de son spectre CID reste un défi majeur en métabolomique. Aujourd'hui, la méthode de référence pour l'identification informatique de métabolites inconnus modélise un arbre de fragmentation qui explique au mieux un spectre CID et utilise cet arbre de fragmentation pour prédire la présence ou l'absence d'une série de caractéristiques structurales à l'aide d'une approche basée sur l'intelligence artificielle. Un taux de réussite relativement faible de cette approche peut être attribué, au moins partiellement, à des lacunes dans les arbres de fragmentation modélisés. Il est clair que l'apport d'informations complémentaires issues de différents types de spectres CID, générés avec des paramètres d'ionisation ou de fragmentation différents, ou sur différents types d'instruments, peut contribuer à calculer des arbres de fragmentation qui ont plus de sens sur le plan structurel et sont en meilleur accord avec les connaissances expertes sur la dissociation induite par collision. Nous appellerons ces informations spectrales complémentaires des métadonnées spectrales. Le principal obstacle à l'utilisation des métadonnées spectrales dans les algorithmes d'apprentissage automatique pour l'élucidation structurale, réside dans le manque d'une base de données archivant à la fois des grands volumes de métadonnées spectrales d'entraînement et celles des composés inconnus. Projet : L'objectif du doctorat est de développer les outils informatiques pour construire et alimenter une base de métadonnées spectrales, appelée DynLib, et d'exploiter ces métadonnées synergiques pour prédire computationnellement des caractéristiques structurelles de métabolites inconnus. Une première partie de la thèse consistera en la génération d'une base de données spectrales, appelée DynLib, dans laquelle toutes les données de fragmentation pertinentes des expériences métabolomiques précédentes et futures, générées sur différents types d'instruments et avec différents paramètres d'ionisation ou de fragmentation, pourront être importées automatiquement. Des fonctionnalités pour importer des données dans DynLib, aligner les expériences, annoter les spectres, créer des réseaux métabolomiques, et interroger la base de données, seront développées de telle façon qu'elles s'intègrent parfaitement à l'écosystème modulaire RforMassSpectrometry. Dans une deuxième partie, l'objectif est d'optimiser la performance et qualité de la modélisation des arbres de fragmentation, en introduisant des contraintes apprises à partir des métadonnées spectrales dans DynLib. Les problèmes d'arbres de fragmentation seront modélisés à l'aide de paradigmes bien connus, tels que la Satisfaction Maximale (Max-SAT), et résolus grâce à des algorithmes puissants dédiés. Les arbres de fragmentation seront importants pour la comparaison entre les spectres CID dans DynLib, et pour le développement d'une méthode de prédiction computationnelle des structures de métabolites. Dans une troisième partie de la thèse, les outils et algorithmes nouvellement développés seront comparés aux logiciels de référence existants et utilisés pour caractériser le métabolome spécialisé du lin et du blé, dans le cadre d'études physiologiques végétales en cours dans le laboratoire hôte. Ce projet contribuera à la recherche en métabolomique dans le domaine des sciences végétales, ainsi que dans les domaines de santé et nutrition.

Context : Plant tissues contain thousands of distinct compounds and, today, the vast majority of these plant metabolites remain unknown. Untargeted metabolomics experiments aim to characterize as many metabolite structures as possible, relying on the molecules' fragmentation spectra generated by Collision Induced Dissociation (CID) in a mass spectrometer. Determining the structure of a compound given its CID spectrum remains, however, a major challenge in metabolomics. Today, the reference method for computational identification of unknown metabolites models a fragmentation tree that best explains a CID spectrum and uses this fragmentation tree to predict the presence or absence of a series of structural features using an artificial intelligence-based approach. A relatively low success rate of this approach can be attributed, at least partially, to shortcomings in the modelled fragmentation trees. It is clear that the input of complementary information from different types of CID spectra, generated with different ionization or fragmentation parameters, or on different types of instruments (Quadrupole-Time of flight (QTOF) or Ion Trap (IT) mass spectrometers), can contribute to computing fragmentation trees that structurally make more sense, and are in better agreement with expert knowledge about Collision Induced Dissociation. We refer to this complementary spectral information, as spectral metadata. The main bottleneck for the exploitation of spectral metadata in machine learning algorithms for structural elucidation, is the availability of a database, archiving both the spectral metadata of a large training set of identified or partially characterized compounds, and the spectral metadata of the unknown compounds. PhD Project : The objective of this PhD project is to develop tools to construct and expand a database for mass spectral metadata, the DynLib database, and to exploit these synergistic metadata to computationally predict metabolite structural features. The first part of the thesis will consist of the generation of a mass spectral database, called DynLib, in which all relevant fragmentation data from previous and future metabolomics experiments, generated on different types of instruments and with different ionization or fragmentation parameters, can be automatically imported (Desmet et al., 2021). Together, these data will be referred to as spectral metadata. Functionalities to import data into the database, align experiments, annotate spectra, create metabolome networks, and query the database, will be developed to seamlessly integrate with the RforMassSpectrometry package ecosystem (Rainer et al., 2020). In a second part of the thesis, the aim is to improve the performance and accuracy of molecular fragmentation trees modelling, by introducing constraints learned from spectral metadata in the newly developed database. This problem will be studied through the lens of constraint programming. Fragmentation tree problems will be modeled using well-known paradigms, such as Maximum Satisfiability (Max-SAT), and solved through dedicated powerful algorithms. A thorough experimental evaluation and comparison with other methods in the literature will be conducted. Fragmentation trees will be important for the pairwise comparison of fragmentation spectra within the DynLib database, and for the development of a computational prediction method for metabolite structures, based on spectral metadata from the DynLib database. In a third part of the thesis, the newly developed tools and algorithms will be compared to existing reference software, and used to characterize the specialized metabolome of flax and wheat, as a part of ongoing plant physiological studies in the hosting lab. The contribution of this research will serve metabolomics research in the field of plant science, as well as in the fields of human health and nutrition.