Vers une meilleure compréhension des effets de la L-dopa dans la maladie de Parkinson

Towards a better understanding of the mechanisms of L-dopa in Parkinson's disease

• Auteur / Autrice : Camille Naïdji
• Direction : Nacim Betrouni
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé - MED
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neurosciences & Cognition
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Degenerative and vascular cognitive disorders

Mots clés

Mots clés libres

Imagerie par résonance magnétique

Maladie de Parkinson

Dopamine

Cohorte clinique

Modélisation pré-clinique

Magnetic resonance imaging

Parkinson's disease

Clinical cohorts

Dopamine

Animal modeling

Résumé

La thérapie de remplacement de la dopamine est le traitement pharmacologique de première intention de la maladie de Parkinson (MP). La lévodopa (L-Dopa), précurseur oral de la dopamine associé à un inhibiteur périphérique de la dopa-décarboxylase, est le médicament le plus couramment prescrit. Il améliore principalement les symptômes moteurs, en particulier l'akinésie et la rigidité, en compensant la déplétion striatale en dopamine. La gravité des symptômes moteurs, liée au niveau de dégénérescence et de déplétion en dopamine, diffère d'un patient à l'autre. Par conséquent, les patients peuvent présenter des réponses différentes à la L-Dopa (1). Cette réponse est appelée la dopa-sensibilité. D'un autre côté, la dopamine peut aussi avoir des effets sur les aspects non-moteurs associés à la maladie, et parfois les aggraver. Il peut donc y avoir autant de réponses que de symptômes (2). Ces problématiques, bien que connus de longue date, ont été peu étudiées et ne sont pas élucidées. L'imagerie cérébrale, est un moyen efficace d'exploration non invasive qui peut évaluer d'une manière originale et pertinente les modifications tissulaires associées à la dopasensibilité des symptômes moteurs et non moteurs (3). En utilisant différentes modalités d'imagerie, différents résultats avaient pu être mis en évidence. Ainsi, sur le plan anatomique, la dopa-résistance avait été associée à des changements dans la matière grise (4-5) mais aussi dans la matière blanche (MB) où un lien ente la réponse à la L-Dopa et hyper-intensités de la MB a été trouvé (6). En utilisant des séquences IRM de diffusion (microstructure diffusion imaging), une association entre la réponse L-Dopa et les paramètres de diffusion dans la substance-blanche et le putamen ont été mis en évidence (7). L'imagerie IRM fonctionnelle reste la modalité qui a permis de fournir le plus de résultats. Elle a été essentiellement utilisée pour étudier la connectivité fonctionnelle. Ainsi, il a été montré que les médicaments dopaminergiques restaurent la connectivité après une augmentation dans l'état OFF, avec un rôle important du putamen (8). D'autres travaux ont montré que la réponse à la L-Dopa était différenciée en fonction des sous-types de la maladie, avec une augmentation sélective des connexions putamen – circuit moteur (9, 10). Quand les patients répondants ont été comparés aux résistants, les différences trouvées ont essentiellement concernées les connexions fronto-striatales avec un rôle prépondérant du putamen (11). Ces différences concernaient des régions, connues comme non-dopaminergiques comme le cervelet, quand les patients étaient atteints de tremblement (12). Toutes ces études ont montré le potentiel de l'imagerie dans cette question, cependant, trois limites principales sont à souligner : premièrement, la réponse à la L-Dopa est uniquement considérée sur sa conséquence principale, une action sur les symptômes moteurs. Les effets sur les autres symptômes restent non étudiés. Deuxièmement, la majorité des travaux avaient adoptés une approche dichotomique considérant les patients comme répondants ou résistants, ignorant les liens potentiels entre le degré de réponse et les patterns d'imagerie comme ceux trouvés dans l'étude (13). Enfin le dernier point concerne les patients inclus avec très souvent de petites populations comme la dernière étude, limitant la portée des résultats. Se basant sur le rational décrit plus haut, les objectifs de ce projet sont les suivants : - En utilisant l'imagerie, étudier les mécanismes de la réponse à la L-Dopa en considérant le niveau d'atteinte des patients et leur degré de réponse. - Étudier les effets de la L-Dopa sur les autres aspects de la maladie en considérant les symptômes non-moteurs notamment la cognition. - Établir les corrélats histologiques des patterns d'imagerie en utilisant un modèle animal, bien maitrisé au laboratoire.

Dopamine replacement therapy is the first-line pharmacological treatment for Parkinson's disease (PD). Levodopa (L-Dopa), an oral dopamine precursor combined with a peripheral dopa decarboxylase inhibitor, is the most commonly prescribed drug. It mainly improves motor symptoms, particularly akinesia and rigidity, by compensating striatal dopamine depletion. The severity of motor symptoms, linked to the level of degeneration and dopamine depletion, differs from patient to patient. As a result, patients may show different responses to L-Dopa (1). This response is known as dopa-sensitivity. On the other hand, dopamine can also affect the non-motor aspects associated with the disease, and sometimes make them worse. Thus, there can be as many responses as there are symptoms (2). Although these problems have been known for a long time, they have been little studied and remain unresolved. Brain imaging is an effective way for non-invasive exploration that can assess, in an original and relevant way, the tissue changes associated with the dopasensitivity of motor and non-motor symptoms (3). Using different imaging modalities, different results were obtained. Anatomically, dopa-resistance was associated with changes in the grey matter (4-5) and also in the white matter (WM), where a link was found between the response to L-Dopa and WM hyperintensities (6). Using diffusion MRI sequences (microstructure diffusion imaging), an association between L-Dopa response and diffusion parameters in the white matter and putamen has been demonstrated (7). Functional MRI imaging remains the modality that has provided large outcomes. It has mainly been used to study functional connectivity. It has been shown that dopaminergic drugs restore connectivity after an increase in the OFF state, with an important role for the putamen (8). Other studies have shown that the response to L-Dopa is differentiated according to the subtypes of the disease, with a selective increase in putamen-motor circuit connections (9, 10). When responders were compared with resistors, the differences found mainly concerned fronto-striatal connections, with a predominant role for the putamen (11). These differences concerned regions known to be non-dopaminergic, such as the cerebellum, when the patients were suffering from tremor (12). All these studies have shown the potential of imaging in this area, but there are three main limitations: firstly, the response to L-Dopa is only considered in terms of its main effect, on motor symptoms. The effects on other symptoms have not been studied. Secondly, the majority of studies had adopted a dichotomous approach considering patients as responding or resistant, ignoring the potential links between the degree of response and imaging patterns such as those found in the study (13). Finally, the last point concerns the patients included, with very often small populations, as in the last study, limiting the scope of the results. Based on the rational described above, the objectives of this project are as follows: - Using imaging, to study the mechanisms of response to L-Dopa in large patient populations (the PREDISTIM national cohort and the PPMI international database), taking into account the level of impairment of patients and their degree of response. - To study the effects of L-Dopa on other aspects of the disease by considering non-motor symptoms, in particular cognition. - To establish the histological correlates of imaging patterns using an animal model that is well mastered in the laboratory.