Inhibition loco-régionale magnéto-ultrasonique des cellules souches cancéreuses induites mécaniquement pour le traitement des tumeurs colorectales, in vivo

Magneto-Ultrasonic Loco-regional Inhibition of Mechanically Induced Cancer Stem Cells for Colorectal Tumors Treatment, in vivo

• Auteur / Autrice : Laurie Exposito
• Direction : Emmanuel Farge, Christine Menager
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : Physique en Ile de France
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Physico-Chimie Curie

Mots clés

Mots clés libres

Mécanotransduction

Cancer Colorectal

Cellules Souches Cancéreuses

Thérapies loco-régionale

Délivrance de médicaments par magnéto-acoustique

Thérapie potentiellement générique

Mechanotransduction

Colorectal cancer

Cancer Stem Cells

Locoregional therapies

Magneto-acoustic drug delivey

Potentially generic therapy

Résumé

À l'échelle mondiale, le cancer colorectal (CRC) est la deuxième cause de mortalité par cancer (OMS 2020), après le cancer du poumon. Bien que la prévention du tabagisme et de la pollution n'ait été identifiée comme une solution pour prévenir le cancer du poumon, les causes du cancer du côlon restent mal définies, la thérapie demeurant la seule alternative, avec seulement 50 % de succès. Dans le cancer colorectal, la présence de cellules souches cancéreuses (CSC) est non seulement à l'origine de l'hyperprolifération, de l'invasivité et des métastases, mais aussi de la résistance aux traitements. De plus, la nature systémique des traitements, toxiques pour l'ensemble de l'organisme, limite leur concentration d'utilisation. Il s'agit là de deux facteurs majeurs d'échec des traitements anticancéreux. En utilisant des liposomes ultramagnétiques (UML) stabilisés dans le côlon, l'équipe hôte a mis en évidence un rôle majeur de la pression de croissance tumorale dans l'activation mécanotransductive de la tumorigenèse et de l'expression marqueurs CSC dans le CCR de souris, in vivo. L'objectif de ma thèse est de tirer parti de ces découvertes et de méthodologies originales pour inhiber les CSC par un traitement local évitant un traitement systémique, en ciblant magnétiquement les tumeurs uniquement avec les inhibiteurs de l'induction mécanique des CSC encapsulés dans les UML et libérés après un traitement ultrasonique. Cette méthode sera appliquée à des tumeurs primaires et secondaires métastatiques de souris et à des tumeurs humaines greffées dans le côlon de souris nude (immunodéficientes). Cette recherche intrinsèquement interdisciplinaire, tant dans ses aspects conceptuels (induction mécanique de CSC tumorigènes) que méthodiques (chimiothérapies magnéto-acoustiques loco-régionales), vise à améliorer la santé (une forte participation à la guérison du cancer colorectal est attendue dans un avenir relativement proche chez l'homme à l'issue des résultats précliniques de la thèse) et le bien-être (une forte réduction des douleurs et des séquelles dues aux traitements chimiothérapeutiques toxiques systémiques est également attendue chez l'homme, après les résultats de la thèse) de l'objectif de Développement durable n°3 Santé et Bien-être de l'ONU. Étant donné que la pression de croissance tumorale est générique de la croissance des tumeurs solides, et que le senseur mécanique de l'induction mécanique tumorigène, Ret, a été trouvé activé dans la plupart des 10 tumeurs solides humaines testées par l'équipe hôte, y compris celles de plus mauvais pronostic comme le poumon, le pancréas ou les ovaires, les résultats de la thèse devraient avoir un impact mondial important non seulement dans le CRC, mais aussi potentiellement dans la plupart des autres tumeurs solides, y compris celles de plus mauvais pronostic.

Worldwide, colorectal cancer (CRC) is the second cause of lethality by cancer (WHO 2020), after lung cancer. Unless smoking and pollution prevention has been identified as a solution to preclude lung cancer, colon cancer causes remain unclearly defined, with therapy remaining as the only alternative, with 50% of success only. In CRC, the presence of cancer stem cells (CSC) is not only at the origin of hyperproliferation, invasiveness and metastasis, but also of resistance to treatment. In addition, the systemic nature of treatments, that are toxic to the body as a whole, limits their use concentration. Both are major factors of cancer treatment failure. By using ultramagnetic liposomes (UMLs) stabilized into the colon, the host team has found a major role of tumor growth pressure in the mechanotransductive activation of tumorigenesis and of CSC markers expression in mice CRC, in vivo. The objective of my thesis is to take advantage of these findings and original methodologies to inhibit CSC with a local treatment avoiding systemic treatment, by magnetically targeting tumors only with the inhibitors of CSC mechanical induction encapsulated into the UMLs and released after ultrasonic treatment. This will be applied on primary and secondary metastatic mice tumors and human tumors from engrafted tumors in nude (immunodeficient) mice colons. This intrinsically interdisciplinary research, both on its conceptual (mechanical induction of tumorigenic CSC) and methodical (magneto-acoustic loco-regional chemotherapies) aspects, aims at increasing good health (strong participation to CRC cure is expected in the near future in humans after PhD preclinic results) and well-being (strong reduction of pains and sequels due to systemic toxic chemotherapeutic treatments are expected as well in humans, from the PhD results) Sustainable Development Goal n°3 Health and Well-being of the ONU. Given the fact that tumor growth pressure is generic of solid tumors growth, and that the primary mechanosensory of the tumorigenic mechanical induction, Ret, has been found activated in most of the 10 human solid tumors tested by the host team, including of the worth prognosis like in the lung, pancreas or ovaries, the results of the PhD should have a world-wide impact not only in CRC, but potentially as well in most other solid tumors cancers, including worth prognosis ones.