Apprentissage Statistique pour des données de cytométrie en flux pour la caractérisation précoce de la Leucémie Aiguë Myéloblastique

Statistical Learning on Flow Cytometry Data for the early characterization of Acute Myeloid Leukemia

• Auteur / Autrice : Jonathan Legrand
• Direction : Christèle Etchegaray, Baudouin Denis de senneville
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées et calcul scientifique
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques et informatique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMB - Institut de Mathématiques de Bordeaux
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Calcul Scientifique et Modélisation

Mots clés

Mots clés libres

Cytométrie en Flux

Apprentissage statistique

Leucémie Aigüe Myéloblastique

Flow Cytometry

Statistical Learning

Acute myeloid leukemia

Résumé

La Leucémie Aigüe Myéloblastique (LAM) est une forme agressive de cancer de la moelle osseuse, caractérisée par la prolifération de cellules sanguines immatures. La LAM représente 1% des cancers, et son incidence augmente avec le vieillissement de la population. L'amélioration des traitements pour la LAM constitue donc un enjeu de santé majeur. Le diagnostic est établi à partir de l'analyse d'une ponction de moelle osseuse par myélogramme, puis par cytométrie en flux. Le traitement typique est la chimiothérapie intensive qui début dès que possible. Pour certains patients après 60 ans, ce traitement peut se révéler inefficace. Des traitements alternatifs et/ou l'inclusion dans un essai clinique pourraient être proposés si seulement ces patients étaient identifiés dès le diagnostic. Une étude récente a permis de construire un outil d'aide à la décision basé sur la cytogénétique et des biomarqueurs génétiques(anomalies chromosomiques et mutations). Cet outil est capable de classer les patients en trois groupes d'adéquation de la chimiothérapie intensive : 'go-go', 'no-go', 'slow-go' selon que ce choix est favorable, défavorable, ou intermédiaire. Malheureusement,ces biomarqueurs sont obtenus trop tard pour aider la décision thérapeutique initiale. Dans ce projet, nous allons développer des approches d'apprentissage statistique pour des données de cytométrie en flux obtenues au diagnostic, de façon à prédire les marqueurs cytogénétiques et moléculaires d'intérêt pour éclairer la décision thérapeutique. Les données de cytométrie en flux se présentent comme des tableaux où, pour chaque patient, des dizaines de milliers de cellules sont caractérisées individuellement par deux marqueurs de taille et de granularité, et par dix marqueurs d'expression en différentes protéines associées à des fonctions biologiques. Il s'agit donc de données complexes et de grande dimension, dont l'analyse requiert une méthodologie robuste et soigneusement développée. Dans un premier temps, nous développerons des modèles d'apprentissage afin de prédire la présence de mutations, qui sont déjà ellesmêmes des biomarqueurs du pronostic. Puis, nous combinerons ces modèles avec un modèle de prédiction du statut cytogénétique. Nous serons alors capables de prédire de manière personnalisée l'adéquation de la chimiothérapie intensive dès le diagnostic, ainsi que les profils cytogénétique et de mutation des patients. En particulier, les patients pour lesquels le traitement classique est incontestablement recommandé ou déconseillé seront mieux identifiés dès le départ, améliorant le choix thérapeutique et permettant l'inclusion dans des essais cliniques dès que possible.

Acute Myeloid Leukemia (AML) is an aggressive form of bone marrow cancer characterized by the proliferation of immature blood cells. AML accounts for around 1% of all cancers, although its incidence is growing due to population aging. Improving treatments for AML is therefore a major health issue. Diagnosis is established from the analysis of a bone marrow puncture analyzed by myelogram and flow cytometry. The typical treatmentis intensive chemotherapy that starts as early as possible. For some patients older than 60, this treatment turns out to be ineffective. Alternative treatment and/or inclusion in a clinical trial could be proposed if only these patients could be identified from the diagnosis. A recent study (Itzykson et al., 2021) developed a therapeutic decision tool based on cytogenetic and sequencing biomarkers (chromosomal abnormalities, mutations). Called the ALFA tool, it is able to classify patients in three groups based Mots clés - Keywords on the adequation of intensive chemotherapy: “go-go”, “no-go” or “slow-go” when it is respectively favorable, adverse or intermediate. Unfortunately, these biomarkers are obtained too late to help the initial therapeutic decision. In this project, we aim to develop statistical learning approaches for flow cytometry data obtained at diagnosis, in order to predict the cytogenetics and mutations markers of prognosis of each patient and inform thetherapeutic decision. Flow cytometry data appear as tables where, for each patient, tens of thousands of cells are individually characterized by two markers of size and granularity, and 10 markers for the expression in different proteins associated with biological functions. Therefore, we deal with complex and large dimensional data whom analysis requires a carefully developed robust methodology. In a first step, we will develop learning models to predict the presence of mutations, that are already prognosis biomarkers themselves.Then, we will combine these models with a model for prediction of the cytogenetic status. We will then be able to predict the personalized adequation of intensive chemotherapy from the diagnosis, as well as the cytogenetics and mutational profiles of the patients. In particular, patients for which the standard treatment is either unquestionably favorable or unfavorable will be better identified from the start, hence helping the initial therapeutic decision and allowing inclusion in clinical trials whenever possible.