Contrôle de la microglie par la signalisation Hedgehog dans le contexte de la démyélinisation du système nerveux central

Control of microglia by Hedgehog signaling in the context of central nervous system demyelination

• Auteur / Autrice : Maysoun Ayadi
• Direction : Elisabeth Traiffort
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies et Hormones du Système Nerveux
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Cellules microgliales

Maladies démyélinisantes

Signalisation Hedgehog

Demyelinating diseases

Microglial cells

Hedgehog signaling

Résumé

La démyélinisation du système nerveux central associée à une neuroinflammation est à l'origine de la sclérose en plaques, une maladie neurodégénérative actuellement considérée comme la principale cause de handicaps neurologiques non traumatiques chez l'adulte jeune. Des immunomodulateurs et immunosuppresseurs ont été utilisés avec succès depuis les deux dernières décennies afin de réduire la fréquence et la sévérité des poussées inflammatoires et démyélinisantes de la maladie, mais cette approche thérapeutique reste inefficace sur sa progression. Cette dernière est associée à un échec de la régénération spontanée de la myéline détruite après un certain nombre d'épisodes démyélinisants. L'un des défis actuels dans le domaine est l'identification d'une approche thérapeutique capable de favoriser la régénération de la myéline encore appelée 'remyélinisation'. Plusieurs molécules candidates ont été proposées et un certain nombre sont actuellement en phase 2 des essais cliniques. Néanmoins les premiers résultats obtenus sont beaucoup moins prometteurs que ce qui était attendu. L'une des hypothèses avancées pour expliquer cet échec relatif est le contrôle inapproprié du microenvironnement inflammatoire de l'aire démyélinisée, un paramètre vraisemblablement plus important dans la phase progressive de la maladie qu'à son début. L'objectif de cette thèse est d'analyser le contrôle de la neuroinflammation par la signalisation Hedgehog notamment au niveau des cellules microgliales. Au cours de la thèse, plusieurs modèles de démyélinisation seront réalisés afin de décrypter les mécanismes moléculaires Hedgehog-dépendant qui participent à la régulation du phénotype microglial et d'analyser ses conséquences sur la réactivité astrocytaire, la neurodégénérescence et le statut myélinique.

Demyelination of the central nervous system associated with neuroinflammation causes multiple sclerosis, a neurodegenerative disease currently considered to be the major cause of non-traumatic neurological disabilities in young adults. Immunomodulators and immunosuppressors have been used successfully over the past two decades to reduce the frequency and severity of inflammatory and demyelinating events of the disease, but this therapeutic approach remains ineffective on its progression. The latter is associated with a failure of spontaneous regeneration of lost myelin (also called 'remyelination') after several demyelinating episodes. One of the current challenges in the field is the identification of a therapeutic approach capable of promoting remyelination. Several candidate molecules have been proposed and some are currently in phase 2 clinical trials. However, the initial results were much less promising than initially expected. One of the hypotheses that may be put forward to explain this relative failure is the inadequate control of the inflammatory microenvironment of the demyelinated area, a parameter that is likely more important in the progressive phase of the disease than in its early stages. The objective of this thesis is to analyze the control of neuroinflammation by Hedgehog signaling, particularly at the microglial cell level. During the thesis, several models of demyelination will be performed in order to decipher the Hedgehog-dependent molecular mechanisms that participate in the regulation of the microglial phenotype and its consequences on astrocytic reactivity, neurodegeneration and myelin status.