Caractérisation du rôle d'une déméthylase d'histone dans la stabilité des génomes au cours des générations

Role of a histone demethylase in genome stability throughout generations

• Auteur / Autrice : Naï Ducos
• Direction : Antoine Boivin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et développement
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Développement, Adaptation et Vieillissement
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Transgenerational Epigenetic and Small RNA Biology - TErBIO

Mots clés

Mots clés libres

Épigénétique

Drosophila melanogaster

Chromatine

Petits ARN

Éléments transposables

Développement

Drosophila melanogaster

Small RNA

Transposable elements

Chromatin

Epigenetics

Development

Résumé

Le génome humain est constitué pour moitié de séquences d' Eléments Transposables (ET), dont certains dérivent de virus. Ces séquences représentent à la fois l'un des plus grands moteurs de l'évolution et l'une des plus importantes menaces pour la stabilité des génomes. Leur mobilité est réprimée dans les gonades par des mécanismes impliquant notamment l'hétérochromatinisation induite par des petits ARN, appelés les piRNA. Néanmoins, l'activation anormale somatique de ces voies de répression est retrouvée dans certains cancers indiquant une corrélation mais dont les relations causales claires restent à démontrer. A la lumière de résultats que nous avons obtenus nous proposons qu'une fois l'hétérochromatine ciblée dans des régions complémentaires aux piRNAs (principalement des ET) est mise en place, il existe des mécanismes actifs de contrôle empêchant l'extension de la propagation de l'hétérochromatine aux régions codantes adjacentes. Nous avons identifié Kdm3 une histone déméthylase, qui semble participer à ce contrôle. Récemment nous avons identifié deux de ses partenaires de fonction inconnue et nous avons émis l'hypothèse qu'elles seraient des adaptateurs entre les moteurs de la propagation de l'hétérochromatine et Kdm3 un déterminant des régions euchromatiques. Ce projet vise à caractériser le complexe Kdm3 en caractérisant fonctionnellement ses deux nouveaux partenaires, afin de comprendre leur rôle dans la définition précise des bornes de l'hétérochromatine dans les génomes, permettant d'éclairer d'un jour nouveau les processus de tumorigenèse précoce impliquant les phénomènes épigénétiques.

Half of the human genome is made up of Transposable Element (TE) sequences, some of which derive from viruses. These sequences represent both one of the greatest drivers of evolution and one of the greatest threats to the stability of genomes. Their mobility is repressed in the gonads by mechanisms notably involving heterochromatinization induced by small RNAs, called piRNAs. However, abnormal somatic activation of these repression pathways is found in certain cancers indicating a correlation but whose clear causal relationships remain to be demonstrated. In light of the results that we have obtained, we propose that once the heterochromatin targeted in regions complementary to piRNAs (mainly TEs) is established, there are active control mechanisms preventing the extension of the propagation of heterochromatin to adjacent coding regions. We identified Kdm3, a histone demethylase, which appears to participate in this control. Recently we identified two of its partners of unknown function and we hypothesized that they would be adapters between the motors of heterochromatin propagation and Kdm3, a determinant of euchromatic regions. This project aims to characterize the Kdm3 complex by functionally characterizing its two new partners, in order to understand their role in the precise definition of heterochromatin borders in genomes, making it possible to shed new light on the processes of early tumorigenesis involving epigenetic phenomena.