Le double agonisme des récepteurs GLP-1 et GIP comme stratégie de traitement des dyslipidémies liées à l'obésité et au diabète de type II

The dual agonism of GLP-1 and GIP receptors as a treatment strategy for dyslipidemia associated with obesity and type II diabetes

• Auteur / Autrice : Amélie Lainé
• Direction : Bruno Vergès, Laurent Demizieux
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Dijon, Université Bourgogne Europe
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center of translational and molecular medicine

Mots clés

Mots clés libres

Diabète

Métabolisme

Lipides incrétinomimétiques

Obésité

Diabetes

Metabolism

Incretinomimetic lipids

Obesity

Résumé

Il est bien établi que l'obésité, le diabète de type 2 (DT2) et la dyslipidémie sont étroitement liés et leur prévalence augmente chaque année. Ces trois pathologies sont caractérisées par des désordres métaboliques qui peuvent conduire à l'accident vasculaire. L'inefficacité des traitements de l'obésité a conduit à développer d'autres stratégies, comme des traitements contre les conséquences de l'obésité (DT2 et dyslipidémie). Bien que les traitements contre les dyslipidémies soient prescrits lors d'un risque cardiovasculaire élevé, il existe un grand nombre de traitements contre le DT2, comme les incrétinomimétiques. Il existe deux incrétines : le Glucagon-Like-Peptide 1 (GLP1) et le Glucose Insulinotrope Peptide (GIP) qui chacune sensibilise à l'insuline en agissant sur leur récepteur. Actuellement, seuls des agonistes du récepteur GLP1 sont pleinement développés. Un nouveau traitement, le Tirzepatide (TZP) est la première molécule à cibler à la fois les récepteurs GLP1 et GIP, ce qui pourrait augmenter le potentiel thérapeutique. En effet, s'ils sont des effets communs, ils ont aussi des effets complémentaires. Cependant, peu d'informations existe sur les effets de la molécule sur la dyslipoprotéinémie. Méthode : Des souris C57Bl6/J, nourries avec un régime riche en graisses, seront traitées soit avec le véhicule, un agoniste GLP-1 (Dulaglutide), un agoniste GIP (LAGIPRA) ou un agoniste mixte (TZP). L'efficacité des traitements sur les désordres métaboliques ainsi que les mécanismes mis en jeu seront évalués par des approches in vivo et in vitro. Résultats attendus : Les souris traitées par l'agoniste GLP-1 devraient voir amélioré leur métabolisme glucidique, mais aussi leur métabolisme lipoprotéique, comme montré dans la littérature. De plus, l'agoniste GIP LAGIPRA a aussi montré des effets sur le métabolisme lipidique en plus de sa capacité à restaurer la sensibilité à l'insuline. C'est pourquoi, nous espérons un effet additif, voire synergique, des effets de ces deux composés. Les résultats des études mécanistiques devraient mettre en évidence une amélioration du métabolisme du tissu adipeux liée à l'activation des récepteurs au GIP.

It is well-known that obesity, type 2 diabetes (T2D) and dyslipidemia are interrelated, and their prevalence is expected to increase in the coming years. These 3 pathologies are characterized by some metabolic disorders, and it leads to a high cardiovascular risk. The ineffectiveness of obesity treatments led to develop other strategies, such as treatments against consequences of obesity (T2D & dyslipidemia). Although treatment against dyslipidemia is prescribed only when there is a high cardio-vascular risk, there is a lot of treatment against T2D such as incretinomimetic. Currently, only agonists at the GLP1 receptors have been fully developed. A new treatment, Tirzepatide (TZP) is the first to target both GLP1 and GIP receptors and could increase the therapeutic potential of this track. If they have common effects, GLP1 and GIP also have different and complementary effects. However, there is a lack of information about a potential effect on dyslipidemia and dyslipoproteinemia of this molecule. Methods: C57BL6/J mice, fed with a high fat diet will be treated with either the vehicle, a GLP-1r antagonist (Dulaglutide), a GIPr antagonist (LAGIPRA), or a doule-agonist (TZP) for 28 days. After the treatment, we will assess the severity of metabolic disorders by using a combination of in vivo and in vitro approaches. Expected outcomes: Mice exposed to the GLP1 agonist treatment should get an improvement of their carbohydrate metabolism but also a better lipoprotein metabolism as demonstrated in literature. Furthermore, the GIP agonist LAGIPRA has also shown beneficial effects on lipid metabolism in addition to its ability to restore insulin sensitivity on previous study. Therefore, we hope to observe an additive or even synergistic effect of the two compounds.