Exploration du rôle de la protéine BCR dans les complexes de polarité des lymphocytes

Exploring the role of the leukemia-related BCR protein in the lymphocyte polarity complexes

• Auteur / Autrice : Shah Wajed
• Direction : Agata Nawrotek-maalouf
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie structurale
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LBPA - Laboratoire de Biologie et Pharmacologie Appliquée
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Lymphocytes

Leucémie

Petites GTPases Rho

Complexe de polarité

Microfluidique

Polarity complex

Leukemia

Microfluidics

Rho GTPases

Lymphocytes

Résumé

La protéine BCR est un des composants protéique participant à la formation de la protéine de fusion BCR-ABL1, qui est la principale cause de la leucémie myéloïde chronique. Le rôle direct de BCR dans le cancer est étonnamment mal compris, en grande partie en raison de la connaissance limitée de ses fonctions physiologiques. Ce projet de doctorat vise à élucider le rôle cellulaire de la protéine BCR, un régulateur peu exploré des Rho GTPases, des protéines cruciales pour la motilité cellulaire. Étant donné l'implication de BCR dans la leucémie, cette proposition se concentrera sur sa contribution au mouvement des cellules hématopoïétiques. Notre recherche explorera d'abord comment BCR influence l'homéostasie des Rho GTPases dans les cellules hématopoïétiques, comparée aux cellules épithéliales ou astrocytes, étant donné que la fonction de BCR peut varier en fonction du contexte cellulaire spécifique. Ensuite, nous examinerons le rôle de BCR dans la détermination de la polarité des lymphocytes, ainsi que dans la morphologie et la motilité cellulaire. Ces paramètres sont d'une importance critique dans la recherche sur la leucémie, car ils peuvent contribuer à la dissémination prématurée des cellules transformées dans le sang. Pour aborder ces questions complexes, nous intégrerons un ensemble de techniques complémentaires et de pointe, incluant la biochimie, la biologie cellulaire, l'optogénétique et l'imagerie avancée. Un aspect original de ce projet est le développement d'un dispositif microfluidique conçu pour améliorer les expériences d'imagerie et d'optogénétique dans les cellules non adhérentes. Nous avons développé un dispositif avec des canaux en forme de labyrinthe pour étudier la motilité cellulaire induite soit par différents gradients de chimiokines soit par manipulation optogénétique permettant de contrôler l'association à la membrane et l'activation de BCR. L'objectif ultime de ce projet est de développer des méthodologies et des outils innovants qui (1) approfondiront notre compréhension de la polarité et du mouvement des cellules non adhérentes, et (2) avanceront notre connaissance du rôle physiologique de la protéine BCR. De plus, cette recherche vise à améliorer notre compréhension de la pathogenèse de la leucémie et pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

BCR is a part of the oncogenic BCR-ABL1 variant, which is the primary cause of chronic myeloid leukemia. Surprisingly, the contribution of BCR to cancer remains poorly understood, largely due to the limited knowledge of its physiological functions. This PhD project aims to elucidate the cellular role of the BCR protein, a relatively unexplored regulator of Rho GTPases, proteins crucial for cell motility. Given BCR involvement in leukemia, in this proposal, we will focus on its contribution to hematopoietic cell movement. Our research will initially explore how BCR influences the homeostasis of Rho GTPases across different cell types, including hematopoietic, epithelial, and brain cells, given that the BCR function may vary depending on the specific cell context. Subsequently, we will examine BCR role in determining lymphocyte polarity, as well as in shaping cell morphology and motility. These factors are critically relevant in leukemia research, as they may contribute to the premature dissemination of transformed cells into the bloodstream. To tackle these complex questions, we will integrate a suite of complementary, cutting-edge techniques, including biochemistry, cellular biology, optogenetics, and advanced imaging. An original aspect of this project is the development of a sophisticated microfluidic device designed to enhance advanced imaging and optogenetic experiments in non-adherent cells. We have developed a device with labyrinth-like channels to study cell motility under varied chemokine gradients or through optogenetic manipulation to control the membrane association and activation of BCR. The ultimate goal of this project is to pioneer innovative methodologies and tools that (1) will deepen our understanding of non-adherent cell polarity and movement, and (2) advance our knowledge of BCR physiological role. Additionally, this research will enhance our understanding of leukemia pathogenesis and may lead to novel therapeutic strategies.