Modélisation de substitution pour l'inférence basée sur la simulation avec des applications aux données génomiques

Surrogate modeling for simulation-based inference with applications to genomic data

• Auteur / Autrice : Eloïse Touron
• Direction : Julyan Arbel
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Mathématiques Appliquées
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale mathématiques, sciences et technologies de l'information, informatique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Inria de l'Université Grenoble Alpes

Mots clés

Mots clés libres

Inférence par simulations

Bayésienne

Données génomiques

Simulation-based inference

Bayesian

Genomic data

Résumé

Inférer la structure 3D de la chromatine, les éléments constitutifs du génome, est une tâche importante et difficile en biologie. La structure 3D de la chromatine a un impact direct sur l'expression des gènes et la réplication de l'ADN et a été liée à des troubles génétiques favorisant une variété de types de cancer. Par conséquent, la compréhension des structures de chromatine 3D a le potentiel de permettre un diagnostic précoce et le traitement de certaines maladies génétiques connexes. Contrairement au repliement des protéines, il n'existe actuellement aucune procédure expérimentale pour déterminer directement ces structures 3D ce qui rend le problème difficile. Les techniques de mesure avancées récentes, telles que la technique de capture de conformation chromosomique à haute résolution et haut débit (Hi-C), ouvrent la voie à l'inférence indirecte des structures de chromatine 3D à l'aide d'approches basées sur les données, à partir de mesures de la fréquence de contact entre différents sites de la chromatine. Des modèles mécanistiques de la conformation moléculaire 3D de polymères peuvent être utilisés pour effectuer une inférence à l'aide de données Hi-C. Les modèles peuvent être considérés comme un simulateur avec une vraisemblance incalculable p(Z|θ), où Z est la conformation 3D, tandis que θ est un paramètre décrivant la force des interactions entre différents sites moléculaires. Les fréquences de contact X observées dans Hi-C peuvent être déterminées en connaissant la conformation 3D à l'aide des modèles probabilistes p(X|Z). Par conséquent, le but est d'inférer le paramètre θ à partir des fréquences de contact observées Xobs en utilisant l'inférence bayésienne. Malheureusement, la vraisemblance p(Z|θ) ne pouvant être évaluée, l'inférence en est rendue difficile. Une approche moderne pour contourner ces difficultés consiste à utiliser l'inférence basée sur la simulation (SBI), où l'on peut apprendre une approximation de la vraisemblance ou de la distribution postérieure basée sur plusieurs simulations à partir de différents paramètres similairement à ce qui se fait classiquement en calcul bayésien approximatif (ABC). SBI exploite les progrès récents en matière de modélisation générative approfondie et de programmation probabiliste pour traiter l'impossibilité de calculer la vraisemblance par l'apprentissage de modèles de substitution. L'objectif de ce doctorat est de développer des méthodes pour inférer efficacement et avec précision la structure 3D de la chromatine à partir de simulateurs en tirant parti des modèles de substitution du contexte du SBI.

Inferring the 3D organization of chromatin, the building blocks of the genome, is an important and challenging task in computational biology. The 3D structure of chromatin directly impacts gene expression and DNA replication and has been linked to genetic disorders favoring a variety of cancer types. Hence, understanding 3D chromatin structures has the potential to enable early diagnosis and treatment of some related genetic diseases. Contrary to protein folding, there is currently no experimental procedure to directly determine these 3D structures which makes the problem challenging. Recent advanced measurement techniques, such as the high-throughput high-resolution chromosome conformation capture technique (Hi-C), open the way for indirectly inferring 3D chromatin structures using data-driven approaches, from measurements of the contact frequency between different sites of the chromatin. Mechanistic polymer models of the 3D molecular conformation can be used to perform inference using Hi-C data. The models can be seen as a simulator with intractable likelihood p(Z|θ), where Z is the 3D conformation, while θ is a parameter describing the strength of the interactions between different molecular sites. The contact frequencies X observed in Hi-C can be determined knowing the 3D conformation using probabilistic models p(X|Z). Therefore, the goal is to infer the parameter θ from the observed contact frequencies Xobs using Bayesian inference. Unfortunately, the intractability of the likelihood p(Z|θ) makes inference challenging. A modern approach for bypassing such difficulties is to use simulation-based inference (SBI), where one can learn an approximation to the likelihood or the posterior distribution based on several simulations over different parameters similarly to what is classically done in approximate Bayesian computation (ABC). SBI leverages the recent advances in deep generative modeling and probabilistic programming to address the intractability of the likelihood by learning surrogate models. The goal of this PhD is to develop methods for efficiently and accurately inferring 3D Chromatin structure from simulators by leveraging surrogate models in the context of SBI.