Probabilités et systèmes dynamiques appliqués à la biologie du développement : Modélisation de l'inactivation et de la réactivation du chromosome X

Probabilities and dynamical systems applied to developmental biology : modeling X-chromosome inactivation and reactivation

• Auteur / Autrice : Alice Fohr
• Direction : Frédérique Clement
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques Hadamard
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MUSCA - MUltiSCAle populations dynamics for physiological systems
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Processus stochastiques

Équations différentielles ordinaires

Biologie du développement

Stochastic models

Ordinary differential equations

Developmental biology

Résumé

L'objectif de cette thèse est de développer et d'analyser des modèles mathématiques pour mieux comprendre le processus d'inactivation et de réactivation du chromosome X. Chez les femelles mammifères, dotées de deux chromosomes, l'inactivation de l'un de ces chromosomes, initiée très tôt au cours du développement, a pour effet de compenser le déséquilibre de transcription dû à la présence de deux chromosomes X. Le statut d'inactivation est propagé et stabilisé au sein de toutes les lignées somatiques. En revanche, le chromosome X inactivé est ré-activé dans la lignée germinale au cours de la différenciation des gamètes. À l'échelle d'une cellule individuelle, les modèles représenteront la dynamique de réseaux de gènes formulée à base d'équations différentielles ordinaires non linéaires, dont l'étude mobilisera l'analyse qualitative des systèmes dynamiques et la théorie des bifurcations. À l'échelle des populations de cellules, nous développerons des modèles stochastiques de dynamique de populations structurées. Nous adopterons un formalisme de type processus de branchement multi-types, à état discret et temps continu, dans lequel le trait phénotypique correspondra au statut d'inactivation/réactivation des deux chromosomes X, et les probabilités des événements cellulaires (prolifération, différenciation, mort, . . .) seront à la fois dépendantes de termes non locaux représentant les interactions au sein de la population, et inhomogènes en temps puisque le statut d'inactivation évolue avec le stade embryonnaire et donc l'âge des individus.

The aim of this thesis is to develop and analyze mathematical models to better understand the process of inactivation and reactivation of the X chromosome. In female mammals, endowed with two chromosomes, the inactivation of one of these chromosomes, initiated very early during development, compensates for the transcription imbalance due to the presence of two X chromosomes. The inactivation status is propagated and stabilized within all somatic lineages. In contrast, in the germline, the inactivated X chromosome is reactivated during gamete differentiation. On the scale of an individual cell, the models will represent the dynamics of gene regulatory networks, and will be formulated with nonlinear ordinary differential equations, whose study will call to the qualitative analysis of dynamical systems and bifurcation theory. On the scale of cell populations, we will develop stochastic models of structured population dynamics. We will adopt a discrete-state, continuous-time, multi-type branching process formalism, in which the phenotypic trait will correspond to the inactivation/reactivation status of the two X chromosomes, and the probabilities of cellular events (proliferation, differentiation, death,...) will be both dependent on non local terms representing the interactions within the population, and inhomogeneous in time, since the inactivation status evolves with the embryonic stage, hence with the age of the individuals.