Elucidation des mécanismes de résistance aux thérapie innovantes ciblant la réparation de l'ADN dans le cancer de prostate.

Mechanisms of resistance to innovative therapies targeting DNA damage repair in prostate cancer

• Auteur / Autrice : Alice Bernard-tessier
• Direction : Karim Fizazi, Yohann Loriot
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 31/08/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Résistance adaptative aux thérapies anti-cancéreuses
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Cancer de prostate

Réparation de l'ADN

Thérapies

Prostate cancer

DNA repair

Therapies

Résumé

1. Contexte et originalité du projet a. Cancer de la prostate métastatique Le cancer de la prostate est un défi majeur de santé publique, en particulier dans ses stades avancés et métastatiques, avec environ 9 000 décès par an en France. Le traitement standard pour le cancer de la prostate métastatique sensible aux hormones (mHSPC) combine une thérapie de privation androgénique (ADT) avec des inhibiteurs du récepteur des androgènes (ARSI). Pour les patients avec un mHSPC de novo, un traitement intensifié avec un triplet (ADT, ARSI, et docétaxel) est proposé. Malgré des réponses initiales, la majorité des patients progressent vers un état résistant à la castration (mCRPC). Des avancées significatives ont été réalisées, incluant les inhibiteurs de PARP comme l'olaparib pour les mutations des gènes de réparation de la recombinaison homologue (HRR) et plus récemment le [177Lu]Lu-PSMA-617. b. Thérapies émergentes Inhibiteurs de PARP Environ 25 % des cancers de la prostate avancés présentent des altérations des gènes de réparation de l'ADN par recombinaison homologue, et environ la moitié de ces altérations sont d'origine germinale, avec des mutations BRCA augmentant le risque de métastase. Les inhibiteurs de PARP, comme l'olaparib, ont montré une efficacité significative chez les patients porteurs de mutations BRCA. L'étude PROFOUND a démontré une réduction significative du risque de progression avec l'olaparib par rapport au groupe témoin chez les patients mCRPC avec des altérations BRCA1/2 ou ATM. Thérapie radio-ligand Lutétium-177 PSMA-617 Le PSMA est une glycoprotéine transmembranaire surexprimée dans les cellules de cancer de la prostate, particulièrement dans les cancers de haute qualité et résistants à la castration. La thérapie radio-ligand Lutétium-177 PSMA-617 cible spécifiquement ces cellules, induisant leur mort par radiation cytotoxique. Les essais cliniques ont montré des résultats significatifs avec des améliorations de la survie globale et de la survie sans progression par rapport aux traitements standards. 2. Hypothèse et objectifs principaux du projet Hypothèse : La résistance aux thérapies induisant des dommages à l'ADN, comme les inhibiteurs de PARP et le [177Lu]Lu-PSMA-617, pourrait être multifactorielle, impliquant des altérations moléculaires des voies de réparation de l'ADN et des phénomènes d'adaptation des cellules tumorales et de leur microenvironnement. Objectifs principaux : -Découvrir les mécanismes de résistance aux thérapies induisant des dommages à l'ADN dans le mCRPC. -Identifier les biomarqueurs associés aux résultats des patients sous thérapie PARPi. -Identifier les biomarqueurs associés à la réponse à la thérapie [177Lu]Lu-PSMA-617. 3. Stratégie globale Pour atteindre ces objectifs, diverses cohortes de patients et modèles de xénogreffes dérivés de patients (PDX) seront utilisés. En intégrant les données des essais cliniques, nous améliorerons la robustesse et la qualité de nos échantillons. 4. Population étudiée a. Cohorte de l'essai TRITON-3 Cet essai inclut des patients mCRPC avec altérations BRCA1/2 ou ATM après progression sous ARSI. Nous avons accès aux échantillons de plasma pour l'analyse du ctDNA chez 250 patients européens de l'essai TRITON-3, offrant une opportunité unique pour explorer les biomarqueurs de réponse et les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de PARP. b. Étude UNLOCK Cette étude de phase II évalue les mécanismes d'action et de résistance au [177Lu]Lu-PSMA-617 chez les patients mCRPC positifs au PSMA. Trente patients seront inclus, avec des échantillons collectés avant, pendant et après le traitement. c. Modèles PDX Les modèles PDX permettront de tester l'efficacité in vivo du [177Lu]Lu-PSMA-617 dans divers modèles de mCRPC, PSMA-positifs et PSMA-négatifs, HRR-proficients et HRR-déficients, pour identifier les mécanismes de résistance et les biomarqueurs associés. 5. Méthodologie 1. Analyse du ctDNA dans l'essai TRITON-3 L'objectif est d'identifier les biomarqueurs associés aux résultats des patients sous thérapie PARPi. Nous réaliserons des analyses génomiques pour chaque patient. 2. Rôle des dommages de l'ADN dans la réponse au [177Lu]Lu-PSMA-617 L'objectif est d'évaluer la résistance au [177Lu]Lu-PSMA-617 dans différents modèles PDX de mCRPC. Les études comprendront des monothérapies et des combinaisons avec l'examen des mécanismes de résistance au niveau moléculaire. Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes de résistance aux nouvelles thérapies dans le cancer de la prostate métastatique et d'identifier des biomarqueurs pour améliorer la prise en charge des patients.

1. Background and Originality of the Project a. Metastatic Prostate Cancer Prostate cancer is a major public health challenge, particularly in its advanced and metastatic stages, with around 9,000 deaths annually in France. The standard treatment for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) combines androgen deprivation therapy (ADT) with androgen receptor signaling inhibitors (ARSI). For patients with de novo mHSPC, intensified treatment with a triplet (ADT, ARSI, and docetaxel) is proposed. Despite initial responses, the majority of patients progress to a castration-resistant state (mCRPC). Significant advances include PARP inhibitors like olaparib for homologous recombination repair (HRR) gene mutations, and more recently, [177Lu]Lu-PSMA-617. b. Emerging Therapies PARP Inhibitors About 25% of advanced prostate cancers have alterations in homologous recombination DNA repair genes, with roughly half being of germline origin. BRCA mutations significantly increase metastatic risk. PARP inhibitors, such as olaparib, have shown significant efficacy in patients with BRCA mutations. The PROFOUND study demonstrated a significant reduction in progression risk with olaparib compared to the control group in mCRPC patients with BRCA1/2 or ATM alterations. Lutetium-177 PSMA-617 Radioligand Therapy PSMA is a transmembrane glycoprotein overexpressed in prostate cancer cells, particularly in high-grade and castration-resistant cancers. Lutetium-177 PSMA-617 radioligand therapy specifically targets these cells, inducing cell death through cytotoxic radiation. Clinical trials have shown significant results with improvements in overall survival and progression-free survival compared to standard treatments. 2. Hypothesis and Main Objectives of the Project Hypothesis: Resistance to DNA damage-inducing therapies, such as PARP inhibitors and [177Lu]Lu-PSMA-617, could be multifactorial, involving molecular alterations in DNA repair pathways, tumor cell adaptation, and microenvironmental phenomena. Main Objectives: -Discover mechanisms of resistance to DNA damage-inducing therapies in mCRPC. -Identify biomarkers associated with patient outcomes under PARPi therapy. -Identify biomarkers associated with response to [177Lu]Lu-PSMA-617 therapy. 3. Overall Strategy To achieve these objectives, various patient cohorts and patient-derived xenograft (PDX) models will be used. By integrating clinical trial data, we will enhance the robustness and quality of our samples. 4. Study Population a. TRITON-3 Trial Cohort This trial includes mCRPC patients with BRCA1/2 or ATM alterations after progression on ARSI. We have access to plasma samples for ctDNA analysis from 250 European patients in the TRITON-3 trial, providing a unique opportunity to explore response biomarkers and resistance mechanisms to PARP inhibitors. b. UNLOCK Study This phase 2 study evaluates the mechanisms of action and resistance to [177Lu]Lu-PSMA-617 in PSMA-positive mCRPC patients. Thirty patients will be included, with samples collected before, during, and after treatment. c. PDX Models PDX models will be used to test the in vivo efficacy of [177Lu]Lu-PSMA-617 in various mCRPC models, including PSMA-positive and PSMA-negative, HRR-proficient, and HRR-deficient models, to identify resistance mechanisms and associated biomarkers. 5. Methodology 1. ctDNA Analysis in the TRITON-3 Trial The objective is to identify biomarkers associated with patient outcomes under PARPi therapy. Genomic analyses will be performed for each patient. 2: Role of DNA Damage Response with [177Lu]Lu-PSMA-617 The objective is to assess resistance to [177Lu]Lu-PSMA-617 in different mCRPC PDX models. Studies will include monotherapy and combination treatments, examining resistance mechanisms at the molecular level. This project aims to better understand the mechanisms of resistance to new therapies in metastatic prostate cancer and identify biomarkers to improve patient management.