Assemblage dynamique orthogonal pour l'ingénierie peptidique

Orthogonal dynamic assembly for Peptidic engineering

• Auteur / Autrice : Melis Dogrusoz
• Direction : Lou Rocard
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des Biomolécules

Mots clés

Mots clés libres

Chimie bio-organique

Chimie des peptides

Chimie covalente dynamique

Bioorganic chemistry

Peptide chemistry

Dynamic covalent chemistry

Résumé

Les peptides cycliques représentent une classe thérapeutique d'intérêt pour cibler les interactions protéine-protéine (IPP) compte tenu de leur faible toxicité, bonne stabilité et leur capacité à mimer de larges surfaces protéiques. Cependant, le design rationnel de ces derniers est complexe et l'optimisation des séquences peptidiques nécessite de nombreux allers-retours entre synthèses couteuses, longues, peu écologiques et tests biologiques. Par ailleurs, la Chimie Dynamique Combinatoire dirigée par cible (tdDCC), qui implique des réactions réversibles sous contrôle thermodynamique, est particulièrement avantageuse car elle permet d'accéder à des chimiothèques capables de se réorganiser en présence d'une cible biologique entrainant l'amplification du candidat le plus afin. Cette méthodologie n'a néanmoins qu'été appliquée à des petites molécules en impliquant généralement qu'une seule réaction dynamique. Le projet a pour but d'enrichir la complexité moléculaire de la méthode en l'appliquant à des peptides au travers plusieurs réactions dynamiques orthogonales; en permettant ainsi le criblage simultané de différentes caractéristiques essentielles d'un inhibiteur d'IPP à partir de peptides génériques.

Cyclopeptides are an interesting class of therapeutics to target protein-protein interactions (PPIs) considering their non-toxicity, stability, and ability to mimic the large interacting domain of a protein. But, their rational molecular design is not straightforward, and their sequence optimization needs expensive, time-consuming and non-sustainable cycles of syntheses and screening towards the biological target. Alternatively, protein-directed Dynamic Combinatorial Chemistry (pdDCC), involving reversible reactions under thermodynamic control, is a powerful tool to simultaneously synthesize large library of compounds, and identify potent inhibitors, upon addition of the targeted protein, by re-equilibration of the library and amplification of the best binders. But this methodology has been essentially applied to simple libraries of small compounds involving only one dynamic reaction. The project aims at enriching the molecular complexity of the method by applying it to peptides through multiple orthogonal dynamic reactions. This could allow to simultaneously screen essential features of cyclopeptides as PPIs inhibitors starting from generic peptidic templates.