Modèles probabilistes génératifs intégratifs pour les familles de protéines

Integrative generative probabilistic models for protein families

• Auteur / Autrice : Giovanni Peinetti
• Direction : Martin Weigt, Andrea Pagnani
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Date : Inscription en doctorat le 28/06/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université en cotutelle avec Politecnico Di Torino
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Informatique, télécommunications et électronique de Paris
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie computationnelle et quantitative

Mots clés

Mots clés libres

Bioinformatique

Machine Learning

Physique statistique

Bioinformatics

Machine Learning

Statistical Physics

Résumé

La conception de biomolécules artificielles fonctionnelles est l'un des principaux intérêts de la biotechnologie depuis quelques années. L'objectif est de concevoir des séquences artificielles qui n'existent pas dans la nature, mais qui ont une fonctionnalité donnée qui peut déjà exister dans la nature ou être totalement nouvelle. Les approches basées sur les données constituent l'une des stratégies les plus fructueuses. Dans le domaine de le Machine Learning, les modèles probabilistes génératifs sont des outils permettant de générer des séquences biomoléculaires artificielles. Parmi eux, les modèles génératifs spécifiques aux familles de protéines sont entraînés sur des Multiple Sequence Alignments de familles homologues qui consistent en des séquences positives non étiquetées. Dans la littérature, on trouve plusieurs exemples de modèles génératifs qui ont été construits avec succès pour générer des RNA et des protéines fonctionnels. S'appuyant sur le principe de l'entropie maximale, le Direct Coupling Analysis (DCA) sont basés sur la distribution de Boltzmann en physique. Ils sont construits en apprenant un modèle de Potts à partir de données via Maximum Likelihood et peuvent être utilisés pour faire le sampling des séquences artificielles. Aujourd'hui, grâce à l'avènement de nouvelles expériences quantitatives à haut débit, de plus en plus de séquences quantitativement annotées apparaissent. Il existe de nombreux types de données biologiques annotées disponibles : ⁃ Les données fonctionnelles peuvent être utilisées de manière semi-supervisée pour affiner les modèles génératifs en termes de spécificités fonctionnelles. ⁃ Les données structurelles provenant de séquences artificielles générées via ProteinMPNN et provenant de structures à haute résolution prédites grâce à AlphaFold. ⁃ Données évolutives provenant d'expériences de Directed Evolution Cette abondance d'informations offre des opportunités sans précédent pour améliorer les modèles génératifs, améliorant de manière significative leur précision et leur efficacité en biologie synthétique. L'objectif de cette thèse est le développement de modèles génératifs probabilistes intégratifs utilisant toutes les données dans le cadre de Energy Based Models (c'est-à-dire de DCA), créant un système de rétroaction capable de minimiser la production de séquences non fonctionnelles et capable d'élaborer de nouvelles séquences artificielles non fonctionnelles et de concevoir de nouvelles séquences artificielles présentant des caractéristiques spécifiques souhaitées, telles que la compatibilité structurelle.

The design of functional artificial biomolecules has been one of the main interests of biotechnology in recent years. The aim is to design artificial sequences, not existing in nature, but having a given functionality which can already exist in nature or be totally new. Data-driven approaches are one of the more successful strategies. In Machine Learning generative probabilistic models are tools to generate artificial biomolecular sequences. Among them, Protein-Family specific generative models are trained on Multiple Sequence Alignments of homologous families which consist of positive unlabelled sequences. In literature there are several examples where generative models have been built successfully to generate functional RNA and Proteins. Relying on maximum entropy principle, Direct Coupling Analysis (DCA) models are based on the Boltzmann Distribution in physics. They are built learning a Potts model from data via Maximum Likelihood and they can be used to sample artificial sequences. Now thanks to the advent of new quantitative high-throughput experiments, more and more quantitatively annotated sequences emerge. There are many different types of available annotated biological data: ⁃ Functional Data can be used in a semi-supervised way to refine generative models in terms of functional specificities ⁃ Structural Data coming from artificial sequences generated via ProteinMPNN and coming from high-resolution structures predicted thanks to AlphaFold ⁃ Evolutionary Data coming from Directed Evolution experiments This abundance of information offers unprecedented opportunities to improve generative models, significantly enhancing their accuracy and efficacy in synthetic biology. The goal of this thesis is the development of integrative generative probabilistic models using all the data in the framework of energy-based models (i.e. of DCA), creating a feedback system able to minimise the production of non-functional sequences and able to engineer new artificial sequences that exhibit specific desired characteristics, such as structural compatibility.