Complexe d'attaque membranaire sublétal dans le cancer du sein

Sublethal membrane attack complex in breast cancer

• Auteur / Autrice : Andrea Minery
• Direction : Lubka Roumenina
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche des Cordeliers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Inflammation, Complement and Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Système du complément

Cancer du sein

Thérapie Ciblée

Complement system

Breast cancer

Targeted therapy

Résumé

Le système du complément, composant de la réponse immunitaire innée, joue un rôle dans la défense contre les pathogènes. Dans le cancer, le complément agit comme une épée à double tranchant. En effet, son activation peut avoir un effet anti-tumoral, induisant la lyse des cellules cancéreuses par le mécanisme biologique de la cytotoxicité dépendante du complément (CDC) dont l'effecteur est le complexe d'attaque membranaire (MAC). Cependant, cette activation peut aussi être pro-tumorale en libérant l'anaphylatoxine C5a, qui attire les macrophages protumoraux et les cellules myéloïdes suppressives exprimant le récepteur C5aR1, favorisant ainsi l'épuisement des lymphocytes T et la croissance tumorale. Dans ce contexte, certains essais cliniques testent des anticorps pour renforcer l'activation du complément, tandis que d'autres misent sur l'inhibition du complément pour supprimer les cellules exprimant C5aR1. Afin d'identifier les groupes de patients qui pourraient bénéficier de ces traitements, notre laboratoire a développé une approche nommée complémentomique in situ pour explorer le rôle des acteurs de ce système dans les tissus tumoraux en utilisant l'immunofluorescence. L'étude de différents cancers a révélé une activation complète de la cascade du complément et la formation de MAC uniquement dans le cancer du sein. Ce MAC a été trouvé sur les cellules tumorales en cours de prolifération, indiquant une forme peu étudiée de MAC sublétal. De plus, les zones tumorales MAC-positives étaient entourées de cellules exprimant C5aR1. Ce projet de recherche a pour objectif de développer un atlas du complément dans le cancer du sein, en explorant la fréquence et distribution des protéines du complément à travers ses principaux types histologiques et sous-types moléculaires de ce dernier. En outre, nous éluciderons également les mécanismes moléculaires expliquant la formation du MAC sublétal et ses effets sur les cellules tumorales à l'aide de la transcriptomique spatiale. Enfin, nous étudierons si les thérapies ciblant le complément, capables de surmonter la phase sublétal du MAC et d'inhiber l'immunosuppression concomitante, peuvent agir de manière synergique contre les cellules cancéreuses du sein.

The complement system, a component of the innate immune response, plays a crucial role in the defence against pathogens. In cancer, complement proteins act as a double-edged sword. Indeed, complement activation can be anti-tumoral by lysing cancer cells through complement-dependent cytotoxicity (CDC) via the membrane attack complex (MAC). However, it can also be pro-tumoral by releasing the anaphylatoxin C5a, which attracts immunosuppressive C5aR1-expressing tumor-associated macrophages and myeloid-derived suppressor cells, leading to T cell exhaustion and tumor growth. In this context, some clinical trials are testing antibodies to enhance complement activation, while others rely on complement inhibition to suppress C5aR1-expressing cells. To identify subgroups of patients that could benefit from these treatments, our lab developed an approach named in situ complementomics to explore complement in tissues using immunofluorescence. Screening of different cancers revealed full complement cascade activation and MAC formation only in breast cancer. This MAC was found on proliferating tumor cells, reflecting a poorly studied form of sublethal MAC. Additionally, MAC-positive tumor areas were surrounded by C5aR1-expressing cells. The aim of this research project is to develop a complement atlas of breast cancer, by exploring the prevalence and distribution of complement proteins across its main histological types and molecular subtypes. In addition, we will also elucidate the molecular mechanisms explaining the formation of sublethal MAC and its effects on tumour cells by spatial transcriptomics. Finally, we will study if complement-targeted therapies capable of overcoming the MAC sublytic phase and inhibiting the concomitant immunosuppression could act synergistically against breast cancer cells.