Rôle des structures G4 dans la coordination d'une signature de l'épissage importante pour la métastase

Role of g-quadruplex structures in coordinating a splicing signature important for metastasis

• Auteur / Autrice : Nada Yasmine Sediri
• Direction : Reini Fernandez de luco, Daniela Verga
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Integrite du genome, ARN et cancer
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chromatine ét épissage des ARN
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Emt

Epissage alternative

ChemIP-seq

G4 quadruplexes

Emt

G4 quadruplexes

ChemIP-seq

Alternative splicing

Résumé

À travers les changements dans l'épissage alternatif de l'ARN pré-messager (pré-ARNm), les cellules peuvent acquérir de nouveaux traits phénotypiques avec un génome limité. Comprendre ses mécanismes régulateurs peut créer de nouvelles cibles médicamenteuses prometteuses pour des thérapies améliorées, notamment dans le domaine du cancer. Les preuves de l'équipe de Reini Luco indiquent un rôle sans précédent des structures secondaires G4 dans la régulation des motifs d'épissage alternatif, importants pour l'acquisition d'un phénotype hautement invasif lors de la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules de cancer du sein en cellules hautement métastatiques. Grâce à l'expertise unique de Daniela Verga dans le ciblage des G4, nous démêlerons pour la première fois la complexité de cette nouvelle couche régulatrice dans l'épissage et la transition épithélio-mésenchymateuse, avec l'objectif final d'identifier de nouvelles molécules pour cibler ces G4 et moduler l'épissage afin de réduire l'invasivité cellulaire. Ce projet multidisciplinaire se situera à l'intersection entre des approches biologiques et chimiques de pointe développées dans les deux équipes pour apporter de nouvelles perspectives sur le rôle des structures des acides nucléiques dans les maladies.

Through changes in pre-mRNA alternative splicing, cells can acquire new phenotypic traits with a limiting genome. Understanding its regulatory mechanisms can create promising new druggable targets for improved therapies, notably in cancer. Evidence from the Luco team point to an unprecedented role for G4 secondary structures in the regulation of alternative splicing patterns important for the acquisition of a highly invasive phenotype during the epithelial-to-mesenchymal transition of breast cancer cells into highly metastatic cells. Thanks to the unique expertise in targeting G4s of Daniela Verga, we will untangle for the first time the complexity of this novel regulatory layer in splicing and EMT, with the final aim of identifying novel molecules to target these G4s and modulate splicing to reduce cell invasiveness. This multidisciplinary project will be at the interphase between state-of-the-art biological and chemical approaches developed in the two teams to bring new insights into the role of nucleic acid structures in disease.