Le rôle des ''Neutrophil Extracellular Traps'' dans l'initiation des carcinomes spinocellulaires cutanés.

Role of Neutrophil Extracellular Traps in the initiation of cutaneous squamous cell carcinomas.

• Auteur / Autrice : Lola Bellone-Davesne
• Direction : Jean Albrengues, Cédric Gaggioli
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Interactions Moléculaires et Cellulaires
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INSTITUT DE RECHERCHE SUR LE CANCER ET LE VIEILLISSEMENT, NICE
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Tumor-stroma interactions

Mots clés

Mots clés libres

Inflammation

Cancer

Neutrophiles

Inflammation

Cancer

Neutrophils

Résumé

L'inflammation est connue pour prédisposer au développement du cancer ; cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués restent encore flous. Bien que les neutrophiles soient parmi les premières cellules à arriver sur le site inflammatoire, ce n'est que récemment que leur rôle dans le cancer a attiré l'attention. Le rôle des neutrophiles dans le cancer a été lié à leur capacité à former des ''Neutrophil Extracellular Traps'' (NETs), des structures composées d'ADN décondensé décoré d'enzymes et de protéases qui sont libérées dans l'espace extracellulaire. En utilisant un modèle induit chimiquement de carcinome spinocellulaire cutané (CSC), j'ai démontré lors de mon stage de Master 1 que le ciblage pharmacologique des NETs contrecarre significativement l'initiation des CSC chez les souris. Ainsi, pour ma thèse, je propose d'identifier les mécanismes moléculaires régulant la capacité des NETs à induire l'initiation tumorale, en utilisant un panel de modèles in vitro et in vivo. L'accumulation de dommages à l'ADN et la survie des cellules endommagées sont liées à l'apparition de mutations oncogéniques pouvant contribuer à l'initiation du cancer. Par conséquent, lors de ma thèse, je propose de vérifier mon hypothèse selon laquelle les NETs favorisent l'initiation des CSC par deux mécanismes : 1. Les NETs induisent des dommages à l'ADN et l'apparition de mutations oncogéniques dans les kératinocytes, les cellules normales de la peau et origine des CSC. 2. Les NETs protègent les kératinocytes endommagés de l'apoptose. Ce projet déterminera comment les NETs favorisent l'initiation du cancer en modulant des caractéristiques clés de la transformation tumorale. De plus, il contribuera à acquérir des connaissances fondamentales en biologie du cancer, à mieux caractériser le rôle de l'inflammation dans l'initiation du cancer et à identifier de nouvelles stratégies de prévention.

Inflammation is known to predispose to the development of cancer; however, the cellular and molecular mechanisms involved remain unclear. Although neutrophils are among the first cells to arrive at the site of inflammation, it is only recently that their role in cancer has attracted attention. The role of neutrophils in cancer has been linked to their ability to form Neutrophil Extracellular Traps (NETs), structures composed of decondensed DNA decorated with enzymes and proteases that are released into the extracellular space. Using a chemically induced model of cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC), I demonstrated during my Master's internship that pharmacological targeting of NETs significantly counteracts the initiation of cSCC in mice. Thus, for my thesis, I propose to identify the molecular mechanisms regulating the ability of NETs to induce tumor initiation, using a panel of in vitro and in vivo models. The accumulation of DNA damage and the survival of damaged cells are linked to the appearance of oncogenic mutations that can contribute to cancer initiation. Therefore, in my thesis, I propose to test my hypothesis that NETs promote cSCC initiation through two mechanisms: 1. NETs induce DNA damage and the appearance of oncogenic mutations in keratinocytes, the normal skin cells and the origin of cSCC. 2. NETs protect damaged keratinocytes from apoptosis. This project will determine how NETs promote cancer initiation by modulating key characteristics of tumor transformation. Additionally, it will contribute to fundamental knowledge in cancer biology, better characterize the role of inflammation in cancer initiation, and identify new prevention strategies.