Comment la plasticité et l'heterogeneité de la tumeur sont controlées par des interactions entre le recepteur Androgène et les ARN durant les phases initiales de la resistance par castration chimique du cancer de la prostate

How tumor plasticity and heterogeneity are controlled by Androgen receptor-RNAs interactome within the onset of the castration-resistant prostate cancer

• Auteur / Autrice : Giuditta Della corte
• Direction : Marina Pinskaya, Antonin Morillon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génétique et génomique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique de l'information génétique
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : ARN non codant, épigénétique et fluidité des génomes

Mots clés

Mots clés libres

Heterogenéité et plasticité de la tumeur

Cellule unique

ARN régulateurs

Cancer de la prostate

Recepteur androgene

Androgen receptor

Single cell

Tumor heterogenity and plasticity

Regulatory RNAs

Prostate cancer

Résumé

Le récepteur aux androgènes (AR), facteur de transcription clé activé par les androgènes, pilote la progression du cancer de la prostate. En clinique, les thérapies par privation androgénique (ADT) et l'inhibition de l'AR (ARI), utilisées pour bloquer la signalisation de l'AR, échouent souvent, conduisant à l'apparition de formes de cancer de la prostate agressives et incurables résistantes à la castration chimique (CRPC). La progression vers le CRPC se produit via des stades transitoires au cours desquels les tumeurs présentent une hétérogénéité et une plasticité cellulaires élevées, dont certaines maintiennent ou rétablissent la signalisation AR, et d'autres subissent des transitions vers des tumeurs de type cellules souches, mésenchymateuses ou neuroendocrines. Tous ces processus dépendent de l'activité de l'AR en tant qu'activateur ou répresseur transcriptionnel. Des études récentes suggèrent que l'ARN régule l'activité et la stabilité de l'AR, même s'il ne contient pas de domaine canonique de liaison à l'ARN. Dans ce projet, nous visons à définir les interactions de AR avec les ARNs et leur pertinence fonctionnelle en réponse à la privation d'androgène dans les modèles cellulaires de cancer de la prostate et de tissus dérivés des patients. À cette fin, des techniques spécifiques de biologie moléculaire et d'imagerie des protéines ARN seront utilisées pour définir les déterminants structuraux de l'interactome AR-ARN et leur localisation cellulaire spatiale, à l'echelle de la tumeur et de la cellule unique. L'interactome ARN-AR sera étudié plus en détail pour sa fonction dans l'acquisition du phénotype CRPC en utilisant des approches conventionnelles de génétique, de transcriptomique, de biologie moléculaire et cellulaire. Collectivement, les expériences réalisées aideront à élucider un nouveau mécanisme non canonique de la régulation de la signalisation AR par les ARN qui pourrait contribuer à la prolifération cellulaire et à la croissance tumorale dès l'apparition précoce du CRPC. L'évaluation des interactions ARN-AR dans les tissus révélera la complexité et l'hétérogénéité de l'architecture tumorale, mettant en lumière les mécanismes d'évolution du cancer.

Androgen Receptor (AR) is a key androgen-activated transcription factor driving prostate cancer progression. In clinics, the androgen deprivation therapy (ADT) and AR inhibition (ARI) used to block AR signaling often fail leading to the onset of aggressive and incurable castration-resistant prostate cancer forms (CRPC). Progression to CRPC occurs though transient stages in which tumors display high heterogeneity and cellular plasticity with some maintaining or restoring AR signaling, others undergoing transitions towards stem-like, mesenchymal or neuroendocrine tumors. All these processes are dependent on the activity of AR as transcriptional activator or repressor. Emerging evidence suggests that RNA regulates the activity and stability of AR, even if it doesn't contain a canonical RNA-binding domain. In this project, we aim to explore AR interactions with RNAs and their functional relevance in response to androgen deprivation in cell prostate cancer models and patient-derived tissues. For this purpose, specific RNA-protein molecular biology and imaging technics will be used to define structural determinants of AR binding to RNAs and their spatial cellular localization, in bulk and single-cell resolution. The RNA-AR interactome will be further studied for function in acquisition of the CRPC phenotype using conventional genetics, transcriptomics, molecular and cellular biology approaches. Collectively, performed experiments will help to elucidate a novel non-canonical mechanism of the AR signaling regulation by RNAs that may contribute to cell survival and tumor growth in the early onset of CRPC. Assessment of RNA-AR interactions in tissues will reveal complexity and heterogeneity of tumor architecture shedding light into mechanisms of cancer evolution.