Etude de l'homéostasie protéique dans différents modèles cellulaires et animaux de maladies mitochondriales et recherche de candidats médicaments contre ces maladies

Study of protein homeostasis in different cellular and animal models of mitochondrial diseases and search for drug candidates against these diseases

• Auteur / Autrice : Anne-Louise Cayer
• Direction : Déborah Tribouillard-tanvier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Microbiologie - immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 20/09/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Mitochondria & Therapeutics

Mots clés

Mots clés libres

Maladies mitochondriales

Candidats médicaments

Homéostasie

Mitochondrial diseases

Drug candidates

Protein homeostasis

Résumé

La mitochondrie est un organite spécifique des cellules eucaryotes. Elle assure de nombreuses fonctions, dont la production d'ATP, soit la principale source d'énergie cellulaire. On y trouve plus d'un millier d'espèces protéiques différentes. Elles sont pour la plupart encodées dans le noyau, synthétisées dans le cytosol puis importées dans l'organite. Quelques protéines (13 chez l'homme) sont encodées et synthétisées à l'intérieur même de la mitochondrie. Des études au laboratoire ont révélé que des dysfonctionnements mitochondriaux divers à l'origine de maladies humaines peuvent être compensés par une inhibition partielle de la traduction cytosolique. Notre hypothèse de travail est que dans ces maladies l'import des protéines mitochondriales d'origine nucléaire est ralenti, de sorte que des protéines destinées à résider et fonctionner dans la mitochondrie s'accumulent ailleurs dans la cellule. Ainsi, le dysfonctionnement mitochondrial initial provoque secondairement une rupture de l'homéostasie protéique cellulaire dont les effets peuvent en soi être particulièrement délétères. Cette hypothèse sera testée avec des cellules de levure et humaines (IPSC à différencier), et des modèles souris de maladies mitochondriales. Des approches de criblages génétiques et pharmacologiques ainsi que des approches OMICS combinées à la culture de divers systèmes feront parties intégrantes de ce projet. Outre l'intérêt de cette étude pour le développement d'approches thérapeutiques contre les maladies mitochondriales, elle devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes qui assurent le confinement des protéines mitochondriales dans la cellule, lesquels sont encore largement méconnus.

Mitochondria is a specific organelle of eukaryotic cells. It provides many functions, including the production of ATP, the main source of cellular energy. There are more than one thousand different mitochondrial protein species. They are mostly encoded in the nucleus, synthesized in the cytosol and then imported into the organelle. Some proteins (13 in humans) are encoded and synthesized inside the mitochondria. Studies in the laboratory have shown that various mitochondrial dysfunctions that cause human diseases can be offset by partial inhibition of cytosolic translation. Our working hypothesis is that in these diseases the import of mitochondrial proteins of nuclear origin is slowed down, so that proteins destined to reside and function in the mitochondria accumulate elsewhere in the cell.Thus, the initial mitochondrial dysfunction secondarily causes a rupture of cellular protein homeostasis, the effects of which can in themselves be particularly deleterious. This hypothesis will be tested with yeast and human cells (IPSC to be differentiated), and mouse models of mitochondrial diseases. Genetic and pharmacological screening approaches as well as OMICS approaches combined with the culture of various systems will be an integral part of this project. In addition to the interest of this study for the development of therapeutic approaches against mitochondrial diseases, it should allow a better understanding of the mechanisms that ensure the isolation of mitochondrial proteins in the cell, which are still largely unknown.