Recherche de variants génétiques impliqués dans les formes simples de paludisme par une approche GWAS multi-phénotype

Study of genetic variants involved in uncomplicated forms of malaria using a multi-phenotype GWAS approach

• Auteur / Autrice : Jean-Josué Tokpo
• Direction : Hervé Perdry
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génétique épidémiologique et statistique
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Biostatistique en grande dimension
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Epidémiologique génétique

Paludisme

Biostatisques

Analyse génome entier multitrait

Biostatistics

Mutlitrait genome wide analysis

Malaria

Genetic epidemiology

Résumé

Le paludisme reste un problème de santé publique majeure, avec 249 millions de cas et plus de 600 000 décès recensés en 2022. L'Afrique sub-saharienne est la région la plus touchée avec environ 95 % des cas et des décès. L'implication de variants génétiques dans la susceptibilité et la sévérité du paludisme a été démontrée, l'exemple emblématique étant le rôle protecteur de l'allèle HbS du gène *HBB* (cet allèle à l'état homozygote est responsable de la drépanocytose). D'autres gènes ont été identifiés, notamment par des études d'association avec le génome entier (GWAS). Ces études se sont cependant concentrées sur les formes graves de paludisme. Très peu de choses sont connues sur les gènes impliqués dans la résistance à l'infection ou/et au développement de formes cliniques simples (formes simples caractérisées par des épisodes de fièvre aigus accompagnés de symptômes plus ou moins marqués, et qui constituent la majorité des cas diagnostiqué). Identifier les gènes impliqués dans ces premières étapes du développement de la maladie et caractériser leurs effets permettrait de mieux comprendre les mécanismes de résistance innée à la maladie, identifier potentiellement de nouvelles cibles thérapeuthiques ou participer au développement d'un vaccin efficace. L'UMR261 MERIT s'intéresse aux variants génétiques impliqués dans les formes simples de paludisme, en particulier chez les très jeunes enfants. Deux cohortes de nouveaux-nés (au total 800 enfants) ont été suivis au niveau clinique et parasitologique pendant 18 à 24 mois dans le sud du Bénin, de manière à détecter les infections palustres asymptomatiques et les infections cliniques simples. Ces enfants ont été génotypés avec une puce Illumina HumanOmni 5. Une première GWAS sur la récurrence des infections a été publiée en 2019 (Milet *et al.*, 2019). Elle met en évidence des signaux d'association fort (proche du seuil de signification de 5 x 10⁻⁸) dans des gènes d'intérêt potentiel. Deux autres phénotypes d'intérêt sont disponibles sur les enfants de la cohorte : la densité parasitaire mesurée à chaque infection, et la probabilité, lorsque l'enfant est infecté, de développer une infection clinique. Des analyses préliminaires montrent qu'une étude d'association avec ces deux phénotypes donnent des signaux d'association prometteurs. Le candidat ou la candidate commencera son travail de thèse par une revue de la génétique du paludisme et des maladies infectieuses prévalentes en Afrique. Il mettra ensuite en oeuvre une étude GWAS des deux phénotypes qui n'ont pas encore été complètement analysés (densité parasitaire, probabilité de développer une infection clinique. Dans un second temps, une étude d'association multi-trait sera réalisée avec les trois phénotypes (récurrence des infections, densité parasitaire, probabilité de développer une infection clinique). Pour réaliser cette étude d'association, il sera nécessaire de mettre en place une stratégie appropriée, pour prendre en compte la stratification de population présente dans les données, et le fait qu'il s'agit de données répétées.

Malaria remains a major public health problem, with 249 million cases and more than 600,000 deaths expected by 2022. Sub-Saharan Africa is the most affected region, accounting for circa 95% of cases and deaths. The involvement of genetic variants in the susceptibility and severity of malaria has been demonstrated, the emblematic example being the protective role of the HbS allele of *HBB* (this allele in the homozygous state is responsible for sickle-cell anaemia). Other genes have been identified, in particular by genome-wide association studies (GWAS). However, these studies have focused on severe forms of malaria. Very little is known about the genes involved in resistance to infection and/or the development of simple clinical forms (simple forms characterised by acute episodes of fever accompanied by more or less marked symptoms, and which constitute the majority of diagnosed cases). Identifying the genes involved in these early stages in the development of the disease and characterising their effects would provide a better understanding of the mechanisms of innate resistance to the disease, potentially identify new therapeutic targets or help develop an effective vaccine. The UMR261 MERIT is interested in the genetic variants involved in simple forms of malaria, particularly in very young children. Two cohorts of newborns (a total of 800 children) were monitored clinically and parasitologically for 18 to 24 months in southern Benin, in order to detect asymptomatic malaria infections and simple clinical infections. These children were genotyped using an Illumina HumanOmni 5 chip. A first GWAS on the recurrence of infections was published in 2019 (Milet *et al.*, 2019). It highlights strong association signals (close to the significance threshold of 5 x 10⁻⁸) in genes of potential interest. Two other phenotypes of interest are available on the children in the cohort: parasite density measured at each infection, and the probability, when the child is infected, of developing a clinical infection. Preliminary analyses show that an association study with these two phenotypes gives promising association signals. The candidate will begin their thesis work with a review of the genetics of malaria and prevalent infectious diseases in Africa. They will then carry out a GWAS study of the two phenotypes that have not yet been fully analysed (parasite density, probability of developing a clinical infection, etc.). In a second phase, a multi-trait association study will be carried out with the three phenotypes (recurrence of infections, parasite density, probability of developing a clinical infection). To carry out this association study, an appropriate strategy will need to be put in place, to take into account the population stratification present in the data, and the fact that the data are repeated measures.