Rôle de hevin dans la résilience au stress et la réponse aux antidépresseurs

Role of hevin in resilience to stress and in response to antidepressants

• Auteur / Autrice : Séverine Robert
• Direction : Vincent Vialou
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuroscience Paris-Seine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Neurobiology of Psychiatric Disorders

Mots clés

Mots clés libres

Antidépresseurs

Plasticité synaptique

Modèles animaux

Dépression

Hevin

Accumbens

Depression

Plasticity

Hevin

Animal models

Accumbens

Antidepressants

Résumé

La dépression est associée à des changements dans la structure et l'activité neuronale et synaptique. Des données récentes montrent que les astrocytes et les protéines matricellulaires sont des régulateurs essentiels de la fonction et de l'architecture synaptiques. Les protéines matricellulaires sécrétées par les astrocytes sont essentielles à la formation et à la stabilisation des synapses par le biais d'interactions cellule-cellule. Cependant, leur rôle potentiel dans la neuroplasticité chez l'adulte commence tout juste à être exploré. Notre recherche se concentre sur une protéine matricellulaire, Hevin. Hevin est un membre de la famille des protéines matricellulaires sécrétées, acides et riches en cystéine, qui a été impliquée dans la migration neuronale et la synaptogenèse au cours du développement. Cette protéine reste fortement exprimée dans le cerveau adulte et en particulier dans les astrocytes. Il a été démontré que son transcrit était enrichi dans les ribosomes des astrocytes, ce qui constitue une preuve directe de la traduction des ARNm de hevin dans ce type de cellule. L'équipe a récemment démontré le rôle essentiel de hevin astrocytaire dans le noyau accumbens dans la plasticité synaptique et les propriétés gratifiantes de la cocaïne. Hevin est induite par le stress uniquement chez les animaux résilients et possède des propriétés antidépressives. De plus, la surexpression d'hevin chez les souris sensibles peut inverser l'évitement social, ce qui indique que son induction est nécessaire à la résilience. Collectivement, cela indique que hevin pourrait être un acteur moléculaire clé de la plasticité neuronale sous-jacente à l'affect positif et à la motivation. Cette proposition de recherche doctorale vise donc à déterminer si hevin peut être un nouveau biomarqueur de la résistance au stress en comprenant le rôle de hevin en réponse au stress et au traitement antidépresseur. Nous combinons plusieurs approches couvrant différents niveaux d'analyse, des cellules aux systèmes dans des modèles de souris. Nous générerons de nouvelles connaissances sur les mécanismes qui sous-tendent le rôle de l'hevin dans la résilience au stress et au traitement antidépresseur, et son utilisation potentielle comme biomarqueur de la réponse aux antidépresseurs dans les modèles animaux de dépression induite par le stress. Les objectifs spécifiques de l'étude sont d'examiner : (1) hevin en tant que biomarqueur de la réponse antidépressive et de la résilience au stress dans un modèle de défaite sociale ; (2) le rôle de hevin dans la résilience au stress et au traitement antidépressif ; (3) les mécanismes régulant la fonction de hevin, y compris le rôle des métalloprotéases matricielles (MMP) ; et (4) les mécanismes cellulaires et moléculaires de l'action de hevin au niveau des synapses. L'un des objectifs est d'évaluer les liens entre la susceptibilité au stress et les niveaux de hevin dans le plasma, ainsi que les niveaux de protéines hevin après un stress chronique et un traitement antidépresseur dans les régions limbiques du cerveau. Il s'agira de déterminer si hevin est nécessaire à la résilience au stress ou à la réponse aux antidépresseurs en utilisant l'interférence par ARN, et d'évaluer l'impact du knockdown des MMP sur les résultats comportementaux. En parallèle, nous explorerons l'activité calcique (par photometrie par fibre) des astrocytes pendant l'exposition au stress social. Il/elle explorera également le rôle des MMP sur les effets synaptogènes de la protéine hevin, ainsi que le rôle de l'interaction de la protéine hevin avec ses partenaires de liaison sur la dynamique des synapses glutamatergiques. Dans l'ensemble, ce programme mettra en lumière le rôle de hevin dans la vulnérabilité individuelle à la dépression et la réponse au traitement antidépresseur.

Depression is associated with changes in neuronal and synaptic structure and activity. Recent evidence highlights that astrocytes and matricellular proteins are essential regulators of synaptic function and architecture. Matricellular proteins secreted by astrocytes are essential for the formation and stabilization of synapses through cell-cell interactions. However, their potential role in adult neuroplasticity is just beginning to be explored. Our research focuses on one matricellular protein, hevin. Hevin is a member of the secreted protein acidic and rich in cysteine family of matricellular proteins, which has been implicated in neuronal migration and synaptogenesis during development. This protein remains highly expressed in the adult brain and in particular in astrocytes. Its transcript has been shown to be enriched in ribosomes of astrocytes providing a direct evidence of hevin mRNAs translation in this cell type. Recent evidence in the team has shown an essential role for astrocytic hevin in the nucleus accumbens in the synaptic plasticity and rewarding properties of cocaine. Hevin is induced by stress only in resilient animals and has antidepressant-like properties and, importantly, overexpression of hevin in susceptible mice can reverse social avoidance, indicating that its induction is required for resilience. Collectively, this indicates that hevin may be a key molecular player for neuronal plasticity underlying positive affect and motivation. This PhD research proposal seeks to therefore identify whether hevin may be a novel biomarker for stress-resilience by understanding the role of hevin in response to stress and antidepressant treatment. We combine multiple approaches spanning different levels of analyses from cells to systems in mouse models. We will generate novel knowledge about the mechanisms underlying the role of hevin in resilience to stress and antidepressant treatment, and its potential use as a biomarker of antidepressant response in animal models of stress-induced depression. The specific aims of the study are to investigate: (1) hevin as a biomarker of antidepressant response and resilience to stress in clinical and preclinical studies; (2) the role of hevin in resilience to stress and antidepressant treatment; (3) the mechanisms regulating hevin function, including the role of matrix metalloproteases (MMP); (4) the cellular and molecular mechanism of hevin's action at synapses; and (5) the role of astrocytes in resilience to stress. One goal is to evaluate links between susceptibility to stress and hevin levels in plasma, as well as hevin protein levels after chronic stress and antidepressant treatment in limbic brain regions. It will determine whether hevin is necessary for resilience to stress or antidepressant response using RNA interference strategy, and evaluate the impact of MMP knockdown on behavioral outcomes. In parallel, we will measure astrocyte calcium signals using fiber photometry during social stress. It will also explore the role of MMPs on the synaptogenic effects of hevin, as well as the role of hevin interaction with binding partners on the dynamics of glutamatergic synapses. Overall, this program will shed light on the role of hevin in the individual vulnerability to depression and response to antidepressant treatment.