Enfin un espoir de traitement pour les patients atteints de cardiomyopathies dilatées.

New hope emerges for treating patients with dilated cardiomyopathy.

• Auteur / Autrice : Hélléa Guerin
• Direction : Christophe Chevillard
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Bioinformatique et Génomique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : TAGC - Theories and Approaches of Genomic Complexity

Mots clés

Mots clés libres

Cardiomyopathies

Repositionnement de drogues

Gwas

Cardiomyopathy

Drug repurposing

Gwas

Résumé

La maladie de Chagas, causée par le parasite protozoaire Trypanosoma cruzi, touche 6 millions de personnes dans les zones endémiques d'Amérique latine. En raison des migrations, on estime que 400 000 personnes infectées vivent dans des pays non endémiques, principalement aux États-Unis et en Europe. Un tiers des patients évoluent vers une Cardiomyopathie Chronique dilatée Chagasique inflammatoire appelée CCC. Elle est souvent fatale en raison d'une insuffisance cardiaque et d'une arythmie, leur pronostic vital est plus défavorable que dans les autres cardiomyopathies. Ces cardiomyopathies dilatées sont caractérisées par une forte réaction inflammatoire (forte production de TNF-α et d'IFN-γ). Cette inflammation va entrainer, des dysfonctionnements mitochondriaux tels qu'une diminution de la production d'ATP et une augmentation du stress oxydatif. Cette pathologie est un modèle de choix pour l'étude des cardiomyopathies quelles que soient leurs étiologies. Notre principal objectif sera d'identifier de nouveaux traitements et biomarqueurs susceptibles d'améliorer la survie des patients atteints de CCC. Le premier objectif sera le repositionnement de médicaments en vue de corriger le dysfonctionnement mitochondrial induit par les cytokines. Nous avons à ce jour déjà plusieurs drogues candidates mais nous souhaitons cribler une banque de drogues (n=2500) ayant déjà des autorisations de mise sur le marché pour d'autres pathologies. Nous validerons les meilleurs résultats sur des cardiomyocytes dérivés de cellules souches (IPS) et chez des souris transgéniques IFN-γ qui développent une cardiomyopathie inflammatoire. Ces médicaments repositionnés pourraient avoir un rôle thérapeutique dans d'autres pathologies cardiaques où les cytokines inflammatoires jouent un rôle pathogénique (cardiomyopathie inflammatoire, myocardite virale, inflammation myocardique liée à l'âge, infarctus du myocarde et cardiotoxicité induite par des agents anti-tumoraux). Le deuxième objectif sera d'identifier par une étude pangénomique (GWAS) sur une large population d'étude des marqueurs génétiques associés aux développements de CCC et/ou de l'arythmie et à la nécessité de recourir à des dispositifs tels que des stimulateurs cardiaques ou des défibrillateurs implantés. Ceci nous permettra de tester nos drogues candidates sur les patients présentant différents fonds génétiques (divers variants de susceptibilité). On espère à la fin de cette thèse pouvoir mettre en place des essais cliniques sur des patients.

Chagas disease, caused by the protozoan parasite Trypanosoma cruzi, affects 6 million people in endemic areas of Latin America. Due to migration, an estimated 400,000 infected individuals live in non-endemic countries, primarily in the United States and Europe. One-third of patients progress to an inflammatory dilated Chagas Chronic Cardiomyopathy (CCC), which is often fatal due to heart failure and arrhythmia. Their prognosis is worse than in other cardiomyopathies. These dilated cardiomyopathies are characterized by a strong inflammatory response (high production of TNF-α and IFN-γ). This inflammation leads to mitochondrial dysfunctions, such as decreased ATP production and increased oxidative stress. This condition serves as a model of choice for studying cardiomyopathies, regardless of their etiology. Our primary goal will be to identify new treatments and biomarkers that could improve survival in patients with CCC. The first objective will be drug repositioning to correct cytokine-induced mitochondrial dysfunction. We already have several candidate drugs, but we plan to screen a drug library (n=2500) that has already received market authorization for other diseases. We will validate the best results on cardiomyocytes derived from stem cells (iPS) and in IFN-γ transgenic mice that develop inflammatory cardiomyopathy. These repositioned drugs could have a therapeutic role in other cardiac conditions where inflammatory cytokines play a pathogenic role (inflammatory cardiomyopathy, viral myocarditis, age-related myocardial inflammation, myocardial infarction, and cardiotoxicity induced by anti-tumor agents). The second objective will be to identify, through a genome-wide association study (GWAS) on a large study population, genetic markers associated with the development of CCC and/or arrhythmia and the need for devices such as pacemakers or implanted defibrillators. This will allow us to test our candidate drugs on patients with different genetic backgrounds (various susceptibility variants). By the end of this thesis, we hope to be able to initiate clinical trials on patients.