Soigner les métastases hépatiques grâces aux cellules immunitaires innées

Treating liver metastases with innate immune cells

• Auteur / Autrice : Marjorie Cayatte
• Direction : Eric Vivier, Emilie Narni-mancinelli
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 09/09/2024
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CIML - Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CIML - Les cellules lymphoïdes innées

Mots clés

Mots clés libres

Métastases hépatiques

Immunothérapie

Lymphocytes NK

Cellules lymphoïdes innées

Liver metastases

Immunotherapy

NK cells

Innate lymphoid cells

Résumé

Des métastases hépatiques se développent chez près de 50 % des patients atteints de différents types de cancer. Le cancer colorectal (CCR) est le cancer qui métastase le plus fréquemment dans le foie. Au moins 25 % des patients atteints de CCR développent des métastases hépatiques colorectales au cours de leur maladie. Les métastases hépatiques colorectales représentent le principal vide thérapeutique pour ce type de tumeur, car les thérapies conventionnelles qui sont efficaces pour la tumeur primaire échouent en grande partie dans les maladies métastatiques. Le taux de survie à 5 ans des patients atteints d'une tumeur non résécable ne dépasse pas 2 %. L'immuno-oncologie a été et est toujours une révolution dans le traitement du cancer. Ces thérapies qui favorisent l'immunité antitumorale sont récentes, et se concentrent principalement sur l'amélioration des réponses des lymphocytes T. Bien que ces approches aient conduit à des succès sans précédent, seule une minorité de patients bénéficie de ces traitements, ce qui souligne la nécessité d'identifier de nouvelles cellules et molécules qui pourraient être exploitées dans les immunothérapies de nouvelle génération. Le manque d'efficacité peut être attribué à une faible infiltration de cellules immunitaires dans les tumeurs ou à une activation déficiente de l'immunité adaptative antitumorale. Étant donné le rôle crucial des réponses immunitaires innées dans l'immunité, le ciblage de ces réponses ouvre de nouvelles possibilités pour le contrôle des tumeurs. L'hypothèse du projet est que l'immunothérapie des métastases hépatiques peut être améliorée de manière significative en exploitant la biologie des cellules lymphoïdes innées (ILC), telles que les cellules Natural Killer (NK) et les ILC1, et les cellules myéloïdes telles que les macrophages et les DC. Le projet TREATLIVMETS (TREATing LIVer METastaseS) s'inscrit dans le cadre d'une collaboration entre quatre laboratoires : - Eric Vivier, Aix Marseille Université, France (laboratoire hôte) - Georg Gasteiger, Université de Wuerzburg, Allemagne - Florent Ginhoux, Gustave Roussy, France - Valeria Fumagalli, Université Vita-Salute San Raffaele, Italie L'équipe rassemble des experts en biologie des cellules myéloïdes (Ginhoux) et lymphoïdes (Gasteiger, Vivier) résidentes dans les tissus, en immunologie du foie (Fumagalli) et en développement de nouvelles stratégies immunothérapeutiques qui modulent les cellules immunitaires dans la lutte contre le cancer (Vivier). En combinant la transcriptomique spatiale et cellulaire de pointe d'échantillons de patients humains avec des analyses inter-espèces dans des modèles de souris génétiques avancés, les objectifs du projet sont les suivants : - Identifier les interactions clés entre les cellules immunitaires et le microenvironnement des métastases hépatiques, afin d'établir le fondement scientifique de nouvelles stratégies innovantes exploitant l'immunité innée. - Développer et valider de nouvelles molécules pour le traitement des métastases hépatiques (TREATLIVMETS) Le projet étudiera comment et quand les cellules immunitaires innées s'intègrent dans les environnements métastatiques, comment elles contribuent ou freinent la progression de la tumeur et comment elles peuvent être exploitées pour traiter les tumeurs avancées. S'appuyant sur les collaborations fructueuses entre tous les PIs du groupe TREATLIVMETS, le projet vise à répondre aux objectifs spécifiques suivants : (1) identifier les interactions cellulaires définissant le microenvironnement tumoral métastatique à travers des échantillons de tissus murins et humains, (2) étudier les fonctions des cellules immunitaires régulant la maladie métastatique en utilisant une combinaison unique de modèles génétiques avancés de souris et de tissus humains, et (3) exploiter les fonctions antitumorales des cellules immunitaires innées par l'intermédiaire de la nouvelle génération d'inducteurs cellulaires (thème central de mon projet). L'objectif de mon projet est donc de développer des candidats médicaments de nouvelle génération au niveau préclinique, qui stimuleront les effecteurs innés, plus précisément des sous-ensembles de cellules NK, ILC1s et macrophages ou DCs, en tirant profit des résultats obtenus dans les deux premiers objectifs spécifiques. Plus précisément, le laboratoire d'Eric Vivier a rapporté la génération d'engageurs de cellules NK (NKCEs), ciblant deux récepteurs activateurs, NKp46 et CD16, sur les cellules NK et un antigène tumoral sur les cellules cancéreuses. Les NKCEs sont plus puissants in vitro que les anticorps thérapeutiques cliniques ciblant le même antigène tumoral. Leur pharmacocinétique in vivo est similaire à celle des anticorps IgG complets, ils n'ont pas d'effets hors cible et contrôlent efficacement la croissance tumorale dans des modèles murins de tumeurs solides et invasives. En s'appuyant sur la maîtrise de la technologie NKCE, l'objectif du projet est de générer des engageurs de cellules de nouvelle génération, y compris des engageurs de cellules NK spécifiques des tumeurs, des engageurs de cellules NK agnostiques des tumeurs, des pontages de cellules agnostiques des tumeurs et des engageurs de cellules myéloïdes spécifiques des tumeurs.

Liver metastases commonly develop in up to 50% of patients with various cancer types. The most common cancer that metastasizes to the liver is colorectal cancer (CRC). At least 25% of CRC patients develop colorectal liver metastases (CRLM) during their illness. CRLM represent the major unmet clinical need for this malignancy, as conventional therapies that are effective for the primary tumor largely fail in metastatic diseases. The 5-year survival rate of patients with unresectable disease does not exceed 2%. Immuno-oncology has been and still is a revolution in cancer treatment. These therapies that promote antitumor immunity have been recently developed, mostly focusing on enhancing T cell responses. Although these approaches have led to unprecedented successes, only a minority of patients benefit from these treatments highlighting the need to identify new cells and molecules that could be exploited in next generation immunotherapies. The lack of efficacy may be attributed to low infiltration of immune cells into tumors or deficient priming of adaptive anti-tumor immunity. Given the crucial role of innate immune responses in immunity, targeting these responses opens up new possibilities for tumor control. The hypothesis of the project is that the immunotherapy of liver metastases can be significantly improved through harnessing the biology of innate lymphoid cells (ILC), such as Natural Killer (NK) cells and ILC1s, and myeloid cells such as macrophages and DCs. The project referred to as TREATLIVMETS (TREATing LIVer METastaseS) is part of collaborative effort between four laboratories: - Eric Vivier, Aix Marseille Université, France (host laboratory) - Georg Gasteiger, University of Wuerzburg, Germany - Florent Ginhoux, Gustave Roussy, France - Valeria Fumagalli, Vita-Salute San Raffaele University, Italy The team brings together experts in the biology of tissue-resident myeloid (Ginhoux) and lymphoid (Gasteiger, Vivier) cells, in liver immunology (Fumagalli), and in the development of novel immunotherapeutic strategies that modulate immune cells in the fight against cancer (Vivier). By combining cutting-edge single cell and spatial transcriptomics of human patient samples with cross-species analyses in advanced genetic mouse models, the aims of the project are to: - Identify key interactions between immune cells with and within the microenvironment of liver metastases, to build the scientific rationale for novel innovative strategies harnessing innate immunity. - Develop and validate new molecules for the treatment of liver metastases (TREATLIVMETS) The project will address how and when innate immune cells integrate into metastatic environments, how they contribute or restrain tumor progression, and how they can be exploited to treat advanced tumors. Building on fruitful collaborations between all PIs of the TREATLIVMETS group, the project aims to address the following specific aims: (1) to identify cellular interactions defining the metastatic tumor microenvironment across murine and human tissue-specimens, (2) to investigate immune cell functions regulating metastatic disease using a unique combination of advanced genetic mouse and human tissue models, and (3) to harness the anti-tumoral functions of innate immune cells via next generation cell engagers (focus of my project). The focus of my project is therefore to develop next generation drug candidates at preclinical level, which will be stimulating innate effectors, more precisely subsets of NK cells, ILC1s and macrophages or DCs, taking advantages of the results obtained in the first two specific aims. More specifically, Eric Vivier's lab has reported the generation of NK cell engagers (NKCEs), targeting two activating receptors, NKp46 and CD16, on NK cells and a tumor antigen on cancer cells2. NKCEs were more potent in vitro than clinical therapeutic antibodies targeting the same tumor antigen. They had similar in vivo pharmacokinetics to full IgG antibodies and no off-target effects and efficiently controlled tumor growth in mouse models of solid and invasive tumors. Building on the mastering of NKCE technology, the aim of the project is to generate next-generation cell engagers, including tumor-specific NK cell engagers, tumor agnostic NK cell engagers, tumor agnostic cell bridgers and tumor-specific myeloid cell engagers.