Mise en œuvre de méthodes d'apprentissage profond pour l'évaluation accélérée des doses absorbées reçues par le pool de lymphocytes circulants

Implementation of deep-learning methods for accelerated assessment of absorbed doses received by the circulating lymphocyte pool

• Auteur / Autrice : Mohammed El aichi
• Direction : Charlotte Robert, Eric Deutsch
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : The Radiotherapy, ImmunoRadAI,
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Intelligence artificielle

IRM 4D de flux

Dynamique des fluides numérique

Lymphopénie radio-induite

Radiothérapie

4D Flow MRI

Computational Fluid Dynamics

Radio-induced lymphopenia

Artificial intelligence

Radiotherapy

Résumé

Les immunothérapies anticancéreuses, qui activent le système immunitaire et notamment les lymphocytes contre les tumeurs, sont de plus en plus utilisées depuis 2010. Parallèlement à ces développements, la radiothérapie est toujours utilisée pour traiter plus de 50% des patients atteints de tumeurs solides, et reste centrale dans la prise en charge des patients. Des combinaisons de radiothérapie et d'immunothérapie ont donc été conçues afin de mettre en synergie ces 2 traitements [1]. Cependant, les lymphocytes sont parmi les cellules les plus radiosensibles du corps humain [2], et l'un des effets iatrogènes couramment observé en radiothérapie (RT) est l'apparition d'une lymphopénie sévère radio-induite (sRIL), qui se définit comme une diminution significative du nombre absolu de lymphocytes (ALC) en dessous de 500 lymphocytes par mm3 de sang [3]. Environ 40 à 50 % des sRIL sont observées pendant ou après la fin du traitement par RT chez les patients atteints de tumeurs solides. Les sRIL peuvent persister pendant plusieurs mois après la fin de la RT et représentent un facteur de risque indépendant important pour la réduction de la survie globale (OS) à la fois pour les traitements par radio-chimiothérapie et immuno-radiothérapie [4], avec un hazard ratio estimé jusqu'à 2,94 pour les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou [5]. Une meilleure compréhension des mécanismes biologiques qui sous-tendent la RIL pourrait donc jouer un rôle central dans la potentialisation de la combinaison radio-immunothérapie. Il y a donc un fort besoin de quantifier les doses délivrées au pool lymphocytaire et de définir des contraintes de doses spécifiques dans les structures lymphoïdes afin d'épargner ces cellules immunitaires. Pour ce faire, notre équipe développe actuellement un modèle bi-compartimental in silico avec une implémentation numérique très efficace basée sur un processus stochastique en chaîne de semi-Markov à temps continu pour simuler le parcours des lymphocytes dans l'ensemble du corps. En particulier, ce modèle simule la circulation rapide des lymphocytes dans le sang à travers 28 organes du corps, ainsi que leur recirculation lente entre les organes lymphoïdes (ganglions lymphatiques, rate, etc.). Pour évaluer les doses reçues par les lymphocytes, le modèle prend en compte (dans le cas des irradiations cérébrales modélisées jusqu'à présent) : 1) la dose reçue par les cellules lorsqu'elles traversent le faisceau et 2) la faible dose hors champ reçue par les organes lymphoïdes, évaluée à l'aide d'un réseau neuronal dédié à cette tâche et développé dans l'équipe. Cependant, le modèle n'est actuellement pas applicable à toutes les localisations tumorales. En particulier, le modèle ne prend pas en compte la trajectoire précise des lymphocytes dans le sang circulant dans le champ d'irradiation et ne peut pas être appliqué lors de l'irradiation de régions contenant de gros vaisseaux (tête et cou, par exemple). Les simulations de dynamique des fluides numériques sont un outil puissant utilisé pour générer des modèles d'écoulement sanguin, mais elles présentent plusieurs difficultés, notamment la malédiction de la dimensionnalité, car le coût de calcul pour résoudre les problèmes de CFD en haute dimension croît de manière exponentielle lorsque le nombre de dimensions augmente. Un autre aspect difficile des CFD est le choix du maillage dans les géométries irrégulières pour capturer fidèlement le domaine sans augmenter le coût de calcul à des niveaux déraisonnables. L'objectif de cette thèse sera de poursuivre le développement de l'outil d'estimation de la dose de lymphocytes, en prenant en compte le flux sanguin spécifique au patient dans le champ d'irradiation, et de mettre en œuvre des stratégies d'accélération basées sur l'intelligence artificielle.

Cancer immunotherapies, which activate the immune system and especially lymphocytes against the tumors, have been increasingly used since 2010. In parallel with these developments, radiotherapy is still used to treat over 50% of patients with solid tumors, and remains central in patient management. Combinations of radiotherapy and immunotherapy have therefore been designed in order to synergize these 2 treatments [1]. However, lymphocytes are among the most radiosensitive cells in the human body [2], and one of the iatrogenic effects commonly observed in radiotherapy (RT) is the appearance of severe radiation-induced lymphopenia (sRIL), which is defined as a significant decrease in the absolute lymphocyte count (ALC) under 500 lymphocytes per mm3 of blood [3]. Approximately 40 to 50% of sRIL are observed during or after the end of RT treatment in patients with solid tumors. sRIL can persist for several months after the end of RT and represents a strong independent risk factor for reduced overall survival (OS) for both radio-chemotherapy and immuno-radiotherapy treatments [4], with an estimated hazard ratio up to 2.94 for patients with head and neck cancer [5]. A better understanding of the biological mechanisms underlying RIL could therefore play a central role in potentiating the combination of radio-immunotherapy. Thus, there is a strong need to quantify the doses delivered to the lymphocyte pool and to define specific dose constraints in lymphoid structures in order spare these immune cells. To do so, our team is currently developing an in silico bi-compartmental model with highly efficient numerical implementation based on stochastic continuous time semi-Markov chain process to simulate the pathway of lymphocytes in the entire body. In particular, this model simulates the rapid circulation of lymphocytes in the blood through 28 organs of the body, as well as their slow recirculation between lymphoid organs (lymph node, spleen, etc.). To evaluate doses received by lymphocytes, the model takes into account (in the case of brain irradiations modeled up to now): 1) the dose received by the cells as they pass through the beam and 2) the low out-of-field dose received by the lymphoid organs, evaluated using a neural network dedicated to this task and developed in the team. However, the model is not currently applicable to all tumor locations. In particular, the model does not take into account the precise trajectory of lymphocytes in the blood circulating in the irradiation field and cannot be applied when irradiating regions containing large vessels (head and neck, for example). Computational Fluid Dynamics simulations is a powerful tool that is used to generate blood flow models, but it comes with several challenges, mainly the curse of dimensionality, as the computational cost for solving high-dimensional CFD problems grows exponentially when the number of dimensions increase. Another challenging aspect of CFDs is the choice of the mesh in irregular geometries to faithfully capture the domain without increasing the computational cost to unreasonable levels. The aim of this thesis will be to further develop the lymphocyte dose estimation tool, taking into account patient-specific blood flow in the irradiation field, and to implement acceleration strategies based on artificial intelligence.