Identification des biomarqueurs du TDAH en âge préscolaire : l'étude BIO-PRE ADHD

Biomarkers identification of Preschool ADHD: The BIO-PRE ADHD study

• Auteur / Autrice : Ana Moscoso
• Direction : Maria-Pia Bucci
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Psychologie
• Date : Inscription en doctorat le 07/12/2023
• Etablissement(s) : Lyon 2
• Ecole(s) doctorale(s) : EPIC - Education, Psychologie, Information et Communication
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICAR - Interactions, Corpus, Apprentissages, Représentations
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Interactions, Cogntions

Mots clés

Mots clés libres

Tdah

Préscolaire

Biomaqueurs

Tdah

Preschool

Biomarkers

Résumé

Le trouble déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) touche environ 5 % de la population pédiatrique (1) et 2,5 % de la population adulte (2). Bien que ce trouble soit officiellement diagnostiqué à partir de l'âge de 6 ans, l'apparition précoce des symptômes, au cours des premières années de la vie est signifiée dans la nosographie (DSM/ICD). En pratique, il est donc courant que les cliniciens reçoivent des patients avant l'âge de 6 ans qui répondent déjà aux critères diagnostiques mais qui doivent attendre le seuil formel de 6 ans pour que leur diagnostic soit confirmé. Cette stratégie « d'attendre jusqu'à 6 ans » est d'ailleurs recommandée par de nombreux cliniciens. Cependant, confirmer précocement le diagnostic aurait des avantages pratiques et thérapeutiques importants, comme la mise en œuvre de mesures spécifiques à l'école maternelle, ainsi que l'introduction de traitements non pharmacologiques. Quant au traitement pharmacologique, il n'est pas formellement autorisé avant l'âge de 6 ans, et, en pratique, parfois prescrit hors AMM. Cependant, compte tenu des obstacles à la reconnaissance du TDAH chez les enfants d'âge préscolaire, les études sont rares et portent sur des populations à risque plutôt que sur des enfants ayant reçu un diagnostic formel de TDAH. Une étude (3) a ainsi suivi des enfants (N = 151) présentant ou non une probabilité élevée de TDAH (en raison d'antécédents familiaux de TDAH et/ou de TSA). Un protocole d'évaluation multiméthodes a été utilisé pour évaluer l'attention et le niveau d'activité du nourrisson à l'âge de 10 mois, avec des mesures comportementales, cognitives, physiologiques et neuronales. Les traits du TDAH préscolaire ont ensuite été mesurés à l'âge de 3 ans. Leurs conclusions indiquent de bonnes corrélations entre le niveau d'activité mais de faibles corrélations avec les mesures de l'attention. En effet, l'attention focalisée, en particulier, est difficile à évaluer pendant la petite enfance. Elle se développe considérablement au cours de la première année de vie, et sa trajectoire de développement non linéaire peut la rendre difficile à dissocier des autres processus cognitifs (4 et 5). Certains travaux ont été réalisés dans le domaine de la caractérisation du TDAH chez les enfants d'âge préscolaire. L'étude « Preschool Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Treatment Study » (PATS) (6) a suivi une cohorte à risque de 303 enfants d'âge préscolaire (3-5,5 ans) qui présentaient des symptômes modérés à sévères de TDAH. Les données recueillies provenaient de l'évaluation clinique, d'informations complémentaires fournies par les parents et les enseignants (auto-questionnaires) et d'un entretien semi-structuré spécialement conçu pour l'étude (6). Les comorbidités étaient importantes (69,6 % de l'échantillon) et comprenaient principalement le trouble oppositionnel (TOP) (50 %), les troubles du langage (22 %) et les troubles anxieux (14,5 %). La plupart de ces patients présentaient des sous-types hyperactifs/impulsifs (HI) ou combinés. La même cohorte a été réévaluée 3 et 6 ans plus tard (7), et le diagnostic de TDAH a été maintenu pour 77-89 % d'entre eux. L'étude PATS a permis de mieux comprendre les profils TDAH-HI, mais ne peut nous renseigner sur les profils inattentifs. Elle interroge également sur la prévalence importante des comorbidités et notamment du TOP à cet âge (50 % de l'ensemble de l'échantillon). En effet, la forte comorbidité entre TDAH et TOP est bien décrite dans la littérature en particulier en population pédiatrique au point de parler pour certains d'auteurs d'un continuum entre les deux entités, avec des mécanismes pathogéniques similaires retrouvés dans certaines études, de même que l'atteinte similaire des fonctions exécutives a été suggéré par des études neuropsychologiques et de neuro-imagerie (8). Cependant aucune étude n'a investigué ce lien chez des enfants en âge préscolaire. De même, de nombreuses études ont montré des différences entre les garçons et les filles présentant un TDAH, que ce soit à un niveau clinique et infraclinique (9, 10), mais là encore il n'existe aucun travail spécifique à l'âge préscolaire sur cette question. On assiste ces dernières années à une volonté de développer des biomarqueurs pour les troubles neurodéveloppementaux, en particulier le TDAH, afin de les identifier mieux et plus précocement et de disposer d'indicateurs personnalisés d'efficacité des traitements. L'hétérogénéité de ces troubles fait de ce développement un défi qui aboutit rarement à une traduction clinique (11). Pour les enfants en âge préscolaire, la détection des biomarqueurs neurocognitifs et comportementaux du TDAH avant l'apparition des symptômes pourrait trouver une traduction clinique en tant que stratégie préventive, permettant d'identifier plus tôt les individus susceptibles de bénéficier d'un soutien supplémentaire et de fournir des marqueurs de résultats utiles pour les interventions précoces. De ce fait, les travaux du Dr Bucci se sont engagés dans cette démarche depuis de nombreux années. Concernant le TDAH, plusieurs études ont été menés pour évaluer l'attention visuelle et auditive ; avec et sans distracteurs ; avec et sans temps de latence ainsi que pour adresser l'instabilité posturale (12,13, 14 comme exemples). Objectif principal : L'objectif principal de cette étude est l'identification de biomarqueurs (neurocognitifs, neuropsychologiques, et comportementaux) au sein d'une cohorte de 20 enfants TDAH (3,5 - 5,5 ans) comparé à un groupe contrôle de 20 témoins appariés. Objectifs secondaires : - Caractériser des profils cliniques et infracliniques d'enfants TDAH selon leur sexe. Évaluation de la cohorte à partir des biomarqueurs identifiés et réévaluation à 1 an. Méthodes Données recueillis 1. Données sociodémographiques 2. Diagnostic principal [checklist ; ADHD RS score supérieur à 28 ; PATS questionnaire (6)] 3. Les comorbidités seront évaluées cliniquement et par examens complémentaires, si pertinent (ex. orthophonie, psychomoteur) 4. Passation d'épreuves (décrites plus loin) : a. Épreuve de fixation visuelle b. Épreuve du « eye-tracker » c. Épreuve posturale Description de la cohorte étudiée La cohorte sera composée de 20 enfants TDAH d'âge préscolaire (10 garçons et 10 filles) et 20 témoins sains appariés d'âge préscolaire (entre 3.5-5 ans), provenant de la consultation TDAH de notre service. Possibilité de recrutement dans la communauté (Seine Saint Denis) pour garantir la taille cible. Critères d'exclusion : - Age < 3.5 ans ou > 5 ans à T0 13 - Déficience intellectuelle (F79 de la CIM10) +- WPPSI IV < 80 - Histoire d'épilepsie (mais < 2 épisodes de convulsion fébrile isolés de seront pas critère d'exclusion) - TSA comorbide - Présence d'anomalie génétique décelé Méthode, traitement et analyse de donnés La cohorte sera étudiée à T0 et T1 (12 mois après) de la façon suivante : 1. Une épreuve au laboratoire de fixation visuelle et avec distracteur (adaptation de Caldani et al. 2019 ; 12) : a. Dans l'ensemble, tous les enfants effectueront deux tâches visuelles. Dans le premier, appelé fixation, l'enfant est invité à fixer la cible apparaissant au centre (dessin rempli sous-tendant un angle visuel de 0,5º) de l'écran noir pendant 30 s. Dans le second, appelé fixation avec distracteurs, l'enfant doit maintenir la fixation sur la cible centrale et inhiber les saccades vers les distracteurs. Le distracteur est un « white smile target » (de 0,5º) apparaissant pour une durée aléatoire de 500 à 2000 ms et appelant des amplitudes de saccades horizontales de 5 à 20. Le distracteur est présenté pendant la piste de fixation avec distracteur (30 s). Au total, huit distracteurs sont présentés pendant chaque essai de fixation avec distracteur. Des instructions sont données à l'enfant pour qu'il essaie de fixer la cible centrale le mieux possible (dans la tâche de fixation simple) et pour qu'il essaie de fixer la cible centrale le mieux possible sans regarder les distracteurs (dans la tâche de fixation avec distracteur). 2. Une épreuve au laboratoire, de recherche “eye tracker” avec le Gap, Step et Overlap paradigm (14) : a. gap paradigm: après cette période de fixation, la cible centrale est éteinte et une cible apparaît 200 ms plus tard (période d'intervalle) pendant 1 000 ms à droite ou à gauche de l'écran. La cible centrale de fixation réapparait ensuite, signalant le début de l'essai suivant. b. Step pradigm: après une période de fixation variable comprise entre 2 000 et 3 500 ms, la cible centrale disparait et une cible à gauche ou à droite de l'écran apparait simultanément pendant 1 000 ms. La cible centrale de fixation réapparait ensuite, signalant le début de l'essai suivant. c. puis Overlap paradigm: commence de la même manière avec le point de fixation central éclairé entre 2 000 et 3 500 ms. Dans ce cas, il reste allumé pendant 1 000 ms et, en même temps, une cible apparait à droite ou à gauche de l'écran, de sorte que, pendant la période de chevauchement, la fixation centrale et la cible sont toutes deux visibles. L'enfant est invité à aller fixer la cible dès que possible. La cible disparait ensuite et le point de fixation central signalait le début de l'essai suivant. 2. Une epreuve au laboratoire d'instabilité posturale : a. Les sujets doivent se tenir debout sur la plateforme Framiral®, les bras le long du corps et les pieds au centre de la plateforme. La surface de déplacement du centre de pression (CoP) sont mesurées avec une plateforme stable et instable dans trois conditions de vision différentes : yeux ouverts (EO), fixation d'une cible à une distance de 250 cm (cible projetée sur un écran devant les sujets au niveau de leurs yeux), yeux fermés (EC), et vision perturbée par une stimulation optocinétique (OPT) à partir d'une balle optocinétique. La plateforme peut être déplacée de 62 mm dans les directions antéro-postérieure et médio latérale. Les oscillations permettent des translations vers l'avant et vers l'arrière, avec une vitesse linéaire constante qui peut varier de 0,03 à 0,07 m/s avec une fréquence de 0,25 Hz (15). L'analyse de donnés se fera par biais de : 1. L'analyse descriptive des données démographiques et cliniques. 2. L'analyse descriptive des auto-questionnaires (diagnostiques et faisabilité). 3. Le calcul des corrélations entre les scores des données cliniques et complémentaires et ceux des biomarqueurs Calendrier provisionnel Durée prévisionnelle : - Autorisation de l'étude à demander au CPP - 18 moins pour le recrutement - 6 mois pour les analyses Bibliographie 1. Polanczyk GV, Willcutt EG, Salum GA, Kieling C, Rohde LA.ADHD prevalence estimates across three decades: an updated systematic review and meta-regression analysis. Int J Epidemiol. 2014;43:434-42. 10.1093/ije/dyt261 2. Song P, Zha M, Yang Q, Zhang Y, Li X, Rudan I. The prevalence of adult attention-deficit hyperactivity disorder: A global systematic review and meta-analysis. J Glob Health. 2021 Feb 11;11:04009. doi: 10.7189/jogh.11.04009. PMID: 33692893; PMCID: PMC7916320. 3. Goodwin A, Hendry A, Mason L, Bazelmans T, Begum Ali J, Pasco G, Charman T, Jones EJH, Johnson MH, Team TB. Behavioural Measures of Infant Activity but Not Attention Associate with Later Preschool ADHD Traits. Brain Sci. 2021 Apr 21;11(5):524. doi: 10.3390/brainsci11050524. PMID: 33919004; PMCID: PMC8143002. 4. Courage M.L., Reynolds G.D., Richards J.E. Infants' attention to patterned stimuli: Developmental change from 3 to 12 months. Child Dev. 2006;77:680–695. doi: 10.1111/j.1467-8624.2006.00897.x. 5. Hendry A., Johnson M.H., Holmboe K. Early Development of Visual Attention: Change, Stability, and Longitudinal Associations. Annu. Rev. Dev. Psychol. 2019;1:251–275. doi: 10.1146/annurev-devpsych-121318-085114. 6. Posner K, Melvin GA, Murray DW, Gugga SS, Fisher P, Skrobala A, Cunningham C, Vitiello B, Abikoff HB, Ghuman JK, Kollins S, Wigal SB, Wigal T, McCracken JT, McGough JJ, Kastelic E, Boorady R, Davies M, Chuang SZ, Swanson JM, Riddle MA, Greenhill LL. Clinical presentation of attention-deficit/hyperactivity disorder in preschool children: the Preschoolers with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Treatment Study (PATS). J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007 Oct;17(5):547-62. doi: 10.1089/cap.2007.0075. PMID: 17979577. 7. Riddle MA, Yershova K, Lazzaretto D, Paykina N, Yenokyan G, Greenhill L, Abikoff H, Vitiello B, Wigal T, McCracken JT, Kollins SH, Murray DW, Wigal S, Kastelic E, McGough JJ, dosReis S, Bauzó-Rosario A, Stehli A, Posner K. The Preschool Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Treatment Study (PATS) 6-year follow-up. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2013 Mar;52(3):264-278.e2. doi: 10.1016/j.jaac.2012.12.007. Epub 2013 Feb 8. PMID: 23452683; PMCID: PMC3660093. 8. Brown HR, Laws HB, Harvey EA. Early Development of ADHD and ODD Symptoms from the Toddler to Preschool Years. J Atten Disord. 2022 Aug;26(10):1335-1346. doi: 10.1177/10870547211068042. Epub 2022 Jan 7. PMID: 34996308. 9. Usai MC. Inhibitory abilities in girls and boys: More similarities or differences? J Neurosci Res. 2023 May;101(5):689-703. doi: 10.1002/jnr.25034. Epub 2022 Mar 9. PMID: 35266196. 10. Lin HY, Chiu EC, Hsieh HC, Wang PJ. Gender Differences in Auditory and Visual Attentional Performance in Children with and without ADHD. Arch Clin Neuropsychol. 2023 Aug 24;38(6):891-903. doi: 10.1093/arclin/acad019. PMID: 36796801. 11. Michelini G, Norman LJ, Shaw P, Loo SK. Treatment biomarkers for ADHD: Taking stock and moving forward. Transl Psychiatry. 2022 Oct 12;12(1):444. doi: 10.1038/s41398-022-02207-2. PMID: 36224169; PMCID: PMC9556670. 12. Caldani S, Razuk M, Septier M, Barela JA, Delorme R, Acquaviva E, Bucci MP. The Effect of Dual Task on Attentional Performance in Children With ADHD. Front Integr Neurosci. 2019 Jan 17;12:67. doi: 10.3389/fnint.2018.00067. PMID: 30705623; PMCID: PMC6344422. 13. Bucci MP, Caldani S, Boutillier B, Frérot A, Farnoux C, Virlouvet AL, Rideau-Batista-Novais A, Trousson C, Biran V. Immaturity of Oculomotor Capabilities During a Reading Task in Children Born Prematurely: An Eye Tracker Study. Percept Mot Skills. 2022 Jun;129(3):454-467. doi: 10.1177/00315125221088548. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35400211. 14. Bucci MP, Seassau M. Saccadic eye movements in children: a developmental study. Exp Brain Res. 2012 Oct;222(1-2):21-30. doi: 10.1007/s00221-012-3192-7. Epub 2012 Jul 27. PMID: 22836522. 15. Goulème N, Debue M, Spruyt K, Vanderveken C, De Siati RD, Ortega-Solis J, et al. Changes of spatial and temporal characteristics of dynamic postural control in children with typical neurodevelopment with age: results of a multicenter pediatric study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. (2018) 113:272–80. 10.1016/j.ijporl.2018.08.005

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) affects around 5% of the paediatric population (1) and 2.5% of the adult population (2). Although this disorder is officially diagnosed from the age of 6, the early onset of symptoms in the first years of life is signified in the nosography (DSM/ICD). In practice, it is therefore common for clinicians to see patients before the age of 6 who already meet the diagnostic criteria, but who have to wait until the formal threshold of 6 years of age for their diagnosis to be confirmed. This ''wait until 6'' strategy is recommended by many clinicians. However, early confirmation of the diagnosis would have major practical and therapeutic advantages, such as the implementation of specific measures at nursery school, as well as the introduction of non-pharmacological treatments. As for pharmacological treatment, it is not formally authorized before the age of 6, and in practice is sometimes prescribed outside the AMM. However, given the obstacles to the recognition of ADHD in preschool children, studies are rare and focus on at-risk populations rather than on children with a formal diagnosis of ADHD. One study (3) followed children (N = 151) with or without a high probability of ADHD (due to a family history of ADHD and/or ASD). A multi-method assessment protocol was used to evaluate the infant's attention and activity level at 10 months of age, with behavioral, cognitive, physiological and neural measures. Preschool ADHD traits were then measured at age 3. Their findings indicate good correlations between activity levels, but poor correlations with measures of attention. Focused attention, in particular, is difficult to assess in early childhood. It develops considerably during the first year of life, and its non-linear developmental trajectory can make it difficult to dissociate from other cognitive processes (4 and 5). Some work has been done in the field of characterizing ADHD in preschool children. The Preschool Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Treatment Study (PATS) (6) followed an at-risk cohort of 303 preschool children (3-5.5 years) with moderate to severe symptoms of ADHD. Data were collected from clinical assessment, additional information provided by parents and teachers (self-questionnaires) and a semi-structured interview specially designed for the study (6). Comorbidities were significant (69.6% of the sample) and included mainly oppositional disorder (ODD) (50%), language disorders (22%) and anxiety disorders (14.5%). Most of these patients had hyperactive/impulsive (HI) or combined subtypes. The same cohort was reassessed 3 and 6 years later (7), and the diagnosis of ADHD was maintained for 77-89% of them. The PATS study has enabled us to gain a better understanding of ADHD-HI profiles, but cannot provide us with information on inattentive profiles. It also raises questions about the high prevalence of comorbidities, particularly ODD at this age (50% of the total sample). Indeed, the strong comorbidity between ADHD and ODD is well described in the literature, particularly in the paediatric population, to the point where some authors speak of a continuum between the two entities, with similar pathogenic mechanisms found in certain studies, just as the similar impairment of executive functions has been suggested by neuropsychological and neuroimaging studies (8). However, no study has investigated this link in preschool children. Similarly, numerous studies have shown differences between boys and girls with ADHD, at both clinical and sub-clinical levels (9, 10), but again there is no preschool-specific work on this issue. In recent years, there has been a drive to develop biomarkers for neurodevelopmental disorders, particularly ADHD, in order to identify them better and earlier, and to provide personalized indicators of treatment efficacy. The heterogeneity of these disorders makes this development a challenge that rarely results in clinical translation (11). For preschool children, the detection of neurocognitive and behavioral biomarkers of ADHD before the onset of symptoms could find clinical translation as a preventive strategy, enabling earlier identification of individuals likely to benefit from additional support and providing useful outcome markers for early intervention. As a result, Dr. Bucci's work has been committed to this approach for many years. With regard to ADHD, several studies have been carried out to assess visual and auditory attention; with and without distractors; with and without latency, as well as to address postural instability (12,13, 14 as examples). Main objective: The primary objective of this study is the identification of biomarkers (neurocognitive, neuropsychological, and behavioral) within a cohort of 20 ADHD children (3.5 - 5.5 years) compared to a control group of 20 matched controls. Secondary objectives: - Characterize the clinical and subclinical profiles of ADHD children by gender. Evaluation of the cohort based on identified biomarkers and re-evaluation at 1 year. Methods Data collected 1. Sociodemographic data 2. Main diagnosis [checklist; ADHD RS score greater than 28; PATS questionnaire (6)] 3. Comorbidities will be assessed clinically and by complementary examinations, if relevant (e.g. speech therapy, psychomotor) 4. Tests (described below): a. Visual fixation test b. Eye-tracker test c. Postural test Description of the study cohort The cohort will be made up of 20 preschool-aged ADHD children (10 boys and 10 girls) and 20 matched healthy controls of preschool age (between 3.5 and 5 years), from our department's ADHD consultation. Community recruitment possible (Seine Saint Denis) to ensure target size. Exclusion criteria: - Age < 3.5 years or > 5 years at T0 13 - Intellectual disability (F79 of ICD10) +- WPPSI IV < 80 - History of epilepsy (but < 2 isolated episodes of febrile convulsion will not be exclusion criteria) - Comorbid ASD - Presence of genetic abnormality detected. Method, data processing and analysis The cohort will be studied at T0 and T1 (12 months later) as follows: 1. A laboratory test of visual fixation and with distractor (adapted from Caldani et al. 2019; 12): a. Overall, all children will perform two visual tasks. In the first, called fixation, the child is asked to stare at the target appearing in the center (filled-in drawing subtending a visual angle of 0.5º) of the black screen for 30 s. In the second, called fixation with distractors, the child must maintain fixation on the central target and inhibit saccades towards the distractors. The distractor is a ''white smile target'' (0.5º) appearing for a random duration of 500 to 2000 ms and calling for horizontal saccade amplitudes of 5 to 20. The distractor is presented during the fixation track with distractor (30 s). A total of eight distractors are presented during each distractor fixation trial. Instructions are given to the child to try to fixate the central target as best as possible (in the simple fixation task) and to try to fixate the central target as best as possible without looking at the distractors (in the fixation task with distractor). 2. An eye tracker laboratory test using the Gap, Step and Overlap paradigm (14) a. gap paradigm: after this fixation period, the central target is switched off and a target appears 200 ms later (gap period) for 1,000 ms on the right or left of the screen. The central fixation target then reappears, signalling the start of the next trial. b. Step pradigm: after a variable fixation period of between 2,000 and 3,500 ms, the central target disappears and a target on the left or right of the screen appears simultaneously for 1,000 ms. The central fixation target then reappears, signalling the start of the next trial. c. then Overlap paradigm: starts in the same way, with the central fixation point illuminated between 2,000 and 3,500 ms. In this case, it remains lit for 1,000 ms and, at the same time, a target appears on the right or left of the screen, so that, during the overlap period, both the central fixation and the target are visible. The child is invited to go and fix the target as soon as possible. The target then disappears and the central fixation point signals the start of the next trial. 2. A laboratory test of postural instability: a. Subjects stand on the Framiral® platform, arms at their sides and feet in the center of the platform. The area of displacement of the center of pressure (CoP) is measured with a stable and unstable platform under three different viewing conditions: eyes open (EO), fixation of a target at a distance of 250 cm (target projected on a screen in front of the subjects at eye level), eyes closed (EC), and vision disturbed by optokinetic stimulation (OPT) from an optokinetic ball. The platform can be moved by 62 mm in antero-posterior and medio-lateral directions. Oscillations allow forward and backward translations, with a constant linear velocity that can vary from 0.03 to 0.07 m/s at a frequency of 0.25 Hz (15). Data analysis is performed by means of : 1. Descriptive analysis of demographic and clinical data. 2. Descriptive analysis of self-questionnaires (diagnostic and feasibility). 3. Calculation of correlations between clinical and complementary data scores and biomarker scores. Provisional timetable Estimated duration: - Study authorization to be requested from the CPP - 18 months for recruitment - 6 months for analyses Bibliography 1. Polanczyk GV, Willcutt EG, Salum GA, Kieling C, Rohde LA.ADHD prevalence estimates across three decades: an updated systematic review and meta-regression analysis. Int J Epidemiol. 2014;43:434-42. 10.1093/ije/dyt261 2. Song P, Zha M, Yang Q, Zhang Y, Li X, Rudan I. The prevalence of adult attention-deficit hyperactivity disorder: A global systematic review and meta-analysis. J Glob Health. 2021 Feb 11;11:04009. doi: 10.7189/jogh.11.04009. PMID: 33692893; PMCID: PMC7916320. 3. Goodwin A, Hendry A, Mason L, Bazelmans T, Begum Ali J, Pasco G, Charman T, Jones EJH, Johnson MH, Team TB. Behavioural Measures of Infant Activity but Not Attention Associate with Later Preschool ADHD Traits. Brain Sci. 2021 Apr 21;11(5):524. doi: 10.3390/brainsci11050524. PMID: 33919004; PMCID: PMC8143002. 4. Courage M.L., Reynolds G.D., Richards J.E. Infants' attention to patterned stimuli: Developmental change from 3 to 12 months. Child Dev. 2006;77:680–695. doi: 10.1111/j.1467-8624.2006.00897.x. 5. Hendry A., Johnson M.H., Holmboe K. Early Development of Visual Attention: Change, Stability, and Longitudinal Associations. Annu. Rev. Dev. Psychol. 2019;1:251–275. doi: 10.1146/annurev-devpsych-121318-085114. 6. Posner K, Melvin GA, Murray DW, Gugga SS, Fisher P, Skrobala A, Cunningham C, Vitiello B, Abikoff HB, Ghuman JK, Kollins S, Wigal SB, Wigal T, McCracken JT, McGough JJ, Kastelic E, Boorady R, Davies M, Chuang SZ, Swanson JM, Riddle MA, Greenhill LL. 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