Décryptage et modulation de l'hétérogénéité plasmocytaire (PLASMOD)

Deciphering and modulating plasma cell heterogeneity (PLASMOD)

• Auteur / Autrice : Anoh Akesse
• Direction : Laurent Delpy, Amélie Bonaud
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : Biologie, Chimie, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et lymphoproliférations
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CRIBL BioPIC - Biologie des Plasmocytes, Immunopathologie et Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Plasmocytes

Vaccination

Oligonucléotides antisens

Plasma cells

Vaccination

Antisense oligonulceotides

Résumé

Bien que la production d'anticorps soit intensément étudiée au cours de la réponse immune, de nombreuses zones d'ombres demeurent concernant la biologie des plasmocytes (PC) qui assurent leur sécrétion. La classification de ces cellules rares est actuellement restreinte à une simple dichotomie opposant courte et longue durée de vie. Nous avons récemment mis en évidence un niveau supplémentaire d'hétérogénéité et identifié 5 sous-populations de PC présentant des implications spécifiques en fonction du contexte immun. Deux d'entre elles sont significativement augmentées dans le cadre des réponses T-dépendantes et sont les deux seules à exprimer CD93, suggérant un rôle fonctionnel de ce marqueur. S'il est connu pour être exprimé par les PC à longue durée de vie, sa fonction reste à définir. De plus la représentation des différents isotypes d'immunoglobulines (i.e IgM, IgG, IgA) est variable selon les sous-populations, suggérant une influence inhérente à leur signalisation dans la biologie plasmocytaire. L'objectif de ce travail sera de déterminer les éléments nécessaires à l'établissement des 5 sous-populations de PC. L'influence des différents isotypes d'Ig dans l'émergence de ces sous-populations et dans la physiopathologie des PC sera également étudiée, et modulée grâce à la technologie ASO (« AntiSense Oligonucleotide »), en collaboration avec l'équipe du Pr. Philippe Barthélémy (ARNA, INSERM U1212 - CNRS UMR 5320 - Université de Bordeaux). Cette collaboration a déjà fait l'objet d'un précédent projet soutenu par la région Nouvelle-Aquitaine (AAP Recherche 2020 ; n° : AAPR2020A-2019-8345410). Sur le plan expérimental, nous proposons de caractériser l'hétérogénéité plasmocytaire et de la moduler par des approches antisens ciblant spécifiquement les transcrits d'Ig. Des analyses de trajectoires de différentiation de type MONOCLE seront également réalisées sur les transcriptomes générés sur cellules uniques. Une potentielle plasticité entre les sous-populations de PC sera déterminée grâce à des expériences de « fate-mapping ». Une partie de ce travail sera dédiée à l'étude de la fonction de CD93 en mettant à profit le modèle murin CD93-/- et des analyses transcriptomiques. Enfin, la dynamique du compartiment plasmocytaire sera déterminée en contextes infectieux et vaccinal. Dans l'ensemble, ce projet collaboratif visant à caractériser l'hétérogénéité des sous-populations plasmocytaires et leur éventuelle plasticité devrait apporter une meilleure compréhension de la biologie des PC. Les résultats obtenus pourraient conduire à une amélioration des stratégies vaccinales, en modulant l'émergence des sous-populations par des stratégies antisens, ou en orientant les immunisations pour cibler spécifiquement une sous-population de PC et optimiser la réponse humorale.

Although antibody production has been extensively studied as part of the immune response, there are still many questions concerning the biology of the plasma cells (PCs) that secrete these molecules. Indeed, the classification of these rare cells is currently restricted to a simple dichotomy between short- and long-lived cells. We have recently highlighted an additional level of heterogeneity and identified 5 subpopulations of PCs with specific implications depending on the immune context. Two of these are significantly increased in T-dependent responses and are the only populations to express CD93, suggesting a functional role for this marker. Although CD93 is known to be expressed by long-lived PCs, its function remains to be defined. Moreover, the representation of the different immunoglobulin isotypes (i.e. IgM, IgG, IgA) is variable according to the subpopulations, suggesting an inherent influence of their signaling in plasma cell biology. The aim of this work will be to determine the elements necessary for the establishment of the 5 PC subpopulations. The influence of different Ig isotypes in the emergence of these subpopulations and in the pathophysiology of PCs will also be studied, and modulated using ASO ('AntiSense Oligonucleotide') technology, in collaboration with Prof. Philippe Barthélémy's team (ARNA, INSERM U1212 - CNRS UMR 5320 - Université de Bordeaux). This collaboration has already been established through a collaborative project supported by the Nouvelle-Aquitaine region (AAP Recherche 2020; n°: AAPR2020A-2019-8345410). Experiments will aim to characterize plasma cell heterogeneity and modulate PC subpopulations using antisense approaches specifically targeting Ig transcripts. MONOCLE-type analyses of PC differentiation trajectories will also be carried out on transcriptomes generated on single cells. Potential plasticity between PC subpopulations will be determined using fate-mapping experiments. Part of this work will be dedicated to the study of CD93 function using the CD93-/- mouse model and transcriptomic analyses. Finally, the dynamics and plasticity of these PC subpopulations will be determined in infectious and vaccinal contexts. Overall, this collaborative project seeking to determine the heterogeneity of plasma cell subpopulations and their potential plasticity should provide a better understanding of PC biology. The results obtained could lead to improved vaccine strategies, either by modulating the emergence of subpopulations with antisense strategies, or by directing immunizations to specifically target a PC subpopulation and optimize the humoral response.