Impact de la Toxoplasmose latente cérébrale sur l'exacerbation des mécanismes inflammatoires et neurodégénératifs lors de la maladie d'Alzheimer.

Impact of chronic Toxoplasma infection on the exacerbation of neuro-inflammation and neurodegeneration during Alzheimer's disease.

• Auteur / Autrice : Mahmoudou Ba
• Direction : Sabrina Marion
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé - MED
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Infection et d'Immunité de Lille
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Biologie des Parasites Apicomplex

Mots clés

Mots clés libres

Microglies

Maladie d'Alzheimer

Toxoplasma gondii

Neuroinflammation

Microglia

Toxoplasma gondii

Neuroinflammation

Alzheimer's disease

Résumé

Le vieillissement est le premier facteur de risque pour le développement de maladies neuro-dégénératives, notamment la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et les Tauopathies. Les avancées récentes ont montré le rôle clé de la réponse inflammatoire induite au sein du cerveau dans l'apparition et la progression des troubles cognitifs. La contribution potentielle de maladies infectieuses touchant le système nerveux central dans l'exacerbation de ces pathologies reste peu étudiée. La toxoplasmose est une parasitose très répandue, touchant 50% de la population française. Chez les individus immuno-compétents, l'infection peut persister durant toute la vie de l'individu suite à l'établissement de kystes parasitaires dans les neurones entrainant une neuro-inflammation chronique de bas-grade, qui pourrait avoir un rôle délétère dans la progression de la pathologie. En utilisant un modèle murin de tauopathie progressive, nos résultats ont montré que l'infection latente cérébrale par Toxoplasma gondii augmente fortement le développement de la pathologie Tau dans l'hippocampe des hôtes infectés. De plus, l'infection exacerbe la sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires et de métabolites neurotoxiques connus pour induire des processus de neurodégénescence. Notre projet vise maintenant à mieux caractériser les mécanismes par lesquels l'infection induit ces processus délétères afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques chez les patients infectés.

Alzheimer disease (AD) is an age-related neuro-degenerative disease characterized by the combined accumulation of amyloid plaques and tau pathology in the brain, the latter being constituted of hyperphosphorylated and aggregated Tau proteins, whose development is correlated with the progression of cognitive disorders. Recent advances demonstrate that neuro-inflammatory changes are major contributors to AD pathophysiology and development of clinical symptoms. Whether exacerbated inflammation caused by chronic brain infections contribute to AD establishment and / or progression remains elusive. Toxoplasmosis is one of the most common infections caused by protozoan parasites. Infection of immuno-competent individuals is characterized by bradyzoite-containing cyst development in the brain, leading to life-long chronic infections. Control of latent toxoplasmosis relies on an IL-12-induced T-cell derived IFNγ response, resulting in a sustained inflammation of the brain, also characterized by activation of recruited and resident immune cells. Notably, in addition to the secretion of pro-inflammatory mediators, activated microglia induce the kynurenine pathway, which results in the release of neurotoxic metabolites (quinolinic acid (QUIN)) with a strong impact on neuronal functions. Thus, using an established murine model of Tauopathy, our project aims to investigate the impact of Toxoplasma-triggered neuro-inflammation and modulation of the kynurenine pathway on Tau pathology establishment and progression.