Etude de l'impact immunomodulateur de la galectine-9 libre ou exosomale sur les cellules dendritiques tolérogènes et proposition d'une immunothérapie antitumorale.

Study of the immunomodulatory impact of galectin-9 (gal-9) on dendritic cells and proposal for an antitumour immunotherapy targeting gal-9.

• Auteur / Autrice : Thomas Soulier
• Direction : Olivier Morales
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - MED
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Thérapies Assistées par Lasers et Immunothérapies pour l'Oncologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : IMMUNO-PDT

Mots clés

Mots clés libres

Exosomes

Cellules dendritiques tolérogènes

Galectine-9

Immunothérapie

Exosomes

Immunotherapy

Galectin-9

Tolerogenic dendritic cells

Résumé

La capacité des cellules cancéreuses à échapper à l'immunosurveillance est une caractéristique clef des cancers. Durant ces dernières années, notre laboratoire a mis en évidence le rôle suppressif de la galectine-9 (gal-9) sur des populations de cellules immunitaires innées et adaptatives. La gal-9 est une lectine qui se fixe aux résidus β-D-galactoside des molécules glycosylées et qui peut être secrétée libre ou associée à des exosomes. Elle est impliquée dans les voies de cancérogénèse, en particulier des cancers agressifs en impasse thérapeutique, ce qui en fait une cible de choix pour le développement de thérapies antitumorales. Dans ce contexte, notre laboratoire a mis au point et breveté un anticorps dirigé contre la gal-9 afin d'évaluer le rôle de cette lectine dans l'immunomodulation. Nos travaux ont notamment mis en évidence le rôle immunomodulateur protumorale de la gal-9 sur la fonction des cellules T régulatrices (Mrizak et al., 2015, Quilbe et al., 2023) et sur la maturation des cellules dendritiques (Lefebvre et al., 2023). Dans cette étude, nous chercherons à évaluer et comprendre, l'impact direct de la Gal-9 sur les cellules dendritiques matures (mDC) et tolérogènes (tDC). Nous chercherons notamment à mettre en évidence (i) la sensibilité des mDC et des tDC à la gal-9 et (ii) l'effet immunomodulateur de la gal-9 sur ces cellules. Nous complèterons cette étude in vitro en validant nos données sur un modèle in vivo de souris humanisées. Cette étude devrait nous permettre (i) de confirmer l'importance de la gal-9 libre ou exosomale dans l'établissement d'un microenvironnement pro-tumorale et (ii) d'entrouvrir des perspectives d'immunothérapie ciblant spécifiquement l'effet inhibiteur de la gal-9 sur la maturation des DC.

The ability of cancer cells to evade immunosurveillance is a key feature of cancers. In recent years, our laboratory has demonstrated the suppressive role of galectin-9 (gal-9) on populations of innate and adaptive immune cells. Gal-9 is a lectin that binds to the β-D-galactoside residues of glycosylated molecules and can be secreted free or associated with exosomes. It is involved in carcinogenesis pathways, particularly in aggressive cancers with therapeutic impasse, making it a prime target for the development of anti-tumour therapies. In this context, our laboratory has developed and patented an antibody directed against gal-9 to assess the role of this lectin in immunomodulation. Our work has highlighted the protumoral immunomodulatory role of gal-9 on the function of regulatory T cells (Mrizak et al., 2015, Quilbe et al., 2023) and on the maturation of dendritic cells (Lefebvre et al., 2023). In this study, we aim to evaluate and understand the direct impact of Gal-9 on mature (mDC) and tolerogenic (tDC) dendritic cells. In particular, we will seek to demonstrate (i) the sensitivity of mDCs and tDCs to Gal-9 and (ii) the immunomodulatory effect of Gal-9 on these cells. We will complete this in vitro study by validating our data in an in vivo humanised mice model. This study should enable us (i) to confirm the importance of free or exosomal gal-9 in establishing a pro-tumour microenvironment and (ii) to open up prospects for immunotherapy specifically targeting the inhibitory effect of gal-9 on DC maturation.