Utilisation de tissus musculaires squelettiques en 3D issus de cellules souches pluripotentes humaines pour mieux comprendre les mécanismes pathologiques de la dystrophie myotonique de type 1.

Use of 3D skeletal muscle tissues from human pluripotent stem cells to better understand the mechanisms involved in myotonic dystrophy type 1.

• Auteur / Autrice : Minh Ngoc Minh
• Direction : Cécile Martinat
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)

Mots clés

Mots clés libres

Cellules souches pluripotentes

Organoides

Myotonie Dystrophique de type 1

Drug screening

Cellules musculaires

Drug screening

Neuromuscular diseases

Organoids

Human pluripotent stem cells

Disease modeling

Résumé

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la dystrophie musculaire la plus courante chez l'adulte, caractérisée principalement par un affaiblissement musculaire progressif et une difficulté au relâchement après la contraction (myotonie). Bien que la mutation causale ait été identifiée il y a trois décennies, la physiopathologie complexe de la maladie et notre compréhension incomplète des mécanismes sous-jacents entravent les progrès dans le développement de traitements curatifs, qui restent inexistants à ce jour. Cela souligne le besoin de mettre en place de nouvelles stratégies innovantes pour développer de nouveaux médicaments en utilisant des modèles translationnels plus prédictifs qui capturent la complexité biologique de la maladie. Les récents progrès dans les techniques de culture cellulaire tridimensionnelle utilisant des cellules souches pluripotentes humaines ont permis le développement de tissus musculaires squelettiques humains fonctionnels. L'objectif principal du doctorat est d'évaluer le potentiel d'une plateforme de microtissu du muscle squelettique à partir de cellules souches pluripotentes humaines pour la DM1. Le programme comprend trois étapes : 1) la génération d'un modèle musculaire squelettique en 3D à partir de cellules souches pluripotentes humaines saines et atteintes de DM1 ; 2) la création d'un atlas transcriptomique spécifique de la DM1 pour identifier des biomarqueurs humains spécifiques de la progression de la maladie et identifier de nouvelles pistes thérapeutiques ; 3) l'identification de nouvelles molécules capables de normaliser les défauts associés à la DM1.

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is the most common adult-onset muscular dystrophy characterized primarily by muscle weakness and myotonia. Although the causal mutation was identified three decades ago, the intricate physiology of the disease and our incomplete understanding of its underlying pathogenic mechanisms hinder progress in treatment development and currently, there is still no curative treatment. This underscores the need for innovative strategies to discover and develop new medicines, using more predictive translational models that capture the biological complexity of the disease. Recent advances in three-dimensional cell culture techniques using human pluripotent stem cells have enabled the development of functional human skeletal muscle constructs. These models genuinely replicate key aspects of muscle function. The main objective of the PhD is to evaluate the potential of a human stem cell-based 3D skeletal muscle platform for DM1. The program comprises three steps: 1) the generation of a 3D skeletal muscle model from healthy and DM1 human pluripotent stem cells; 2) the creation of a DM1-specific transcriptomic atlas to identify specific human biomarkers for disease progression and therapeutic identification; 3) the identification of new molecules capable to normalize DM1-associated defects.