Rôle des mécanismes neuromodulateurs de l'amygdale dans la régulation des composantes sensorielles et anxiodépressives de la douleur chronique

Role of amygdala neuromodulatory mechanims in the regulation of sesnory and anxiodepressive components of chronic pain

• Auteur / Autrice : Laura Tournois
• Direction : Cyril Goudet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : ETUDE MÉCANISMES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURAUX DE LA NEUROMODULATION

Mots clés

Mots clés libres

Glutamate

Recepteur

Neurotransmetteur

Neuroscience

Photopharmacologie

Douleur

Receptor

Neurotransmitter

Photopharmacology

Glutamate

Neuroscience

Pain

Résumé

La douleur chronique est un problème courant et difficile à traiter qui touche environ 20 % de la population européenne. Elle provoque non seulement des réactions exacerbées aux stimuli douloureux (hyperalgésie) et non douloureux (allodynie), mais elle est aussi fréquemment associée à des comorbidités émotionnelles et cognitives nuisant gravement à la qualité de vie des patients. Malheureusement, seule la moitié des patients souffrant de douleurs chroniques sont soulagés de manière adéquate, démontrant l'efficacité limitée des médicaments actuels. En outre, ceux-ci sont souvent associés à des effets secondaires indésirables, tels que la dépression respiratoire et la dépendance aux analgésiques conventionnels ciblant les récepteurs µ-opioïdes, ce qui souligne le besoin évident de nouveaux traitements améliorés. Il est donc essentiel de comprendre les circuits et mécanismes endogènes de régulation de la douleur pour identifier de nouvelles cibles susceptibles de déboucher sur des médicaments nouveaux et efficaces. De multiples régions du cerveau sont associées au traitement des composantes sensorielles et affectives des signaux de douleur. Parmi celles-ci, l'amygdale, bien connue pour son rôle dans le contrôle des émotions, est également l'une des régions cérébrales clés pour l'intégration des composantes affectives, émotionnelles et sensorielles de la douleur. Parmi les mécanismes endogènes de régulation, le système glutamatergique pourrait constituer une alternative intéressante au système opioïde. En effet, le glutamate est le principal neurotransmetteur impliqué dans la transmission de la douleur. Une perte d'équilibre entre la transmission glutamatergique excitatrice et la transmission GABAergique inhibitrice est impliquée dans le développement de la sensibilisation centrale du névraxe de la douleur et conduit au développement des symptômes observés chez les patients souffrant de douleur chronique. Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs) sont des neuromodulateurs endogènes de l'action du glutamate, qui sont exprimés tout au long de la voie de la douleur et régulent la perception de la douleur. Ce projet de thèse s'intéressera plus particulièrement au récepteur mGlu5. L'objectif sera de faire la lumière sur l'identité moléculaire et la connectivité des neurones exprimant mGlu5 dans l'amygdale ainsi que son rôle dans la neuromodulation de la douleur chronique. Pour cela, plusieurs approches cellulaires, moléculaires et comportementales seront utilisées en combinaison avec la photopharmacologie. La photopharmacologie est une méthode développée récemment qui permet un contrôle précis dans le temps et l'espace de récepteurs endogènes dans leur environnement grâce à la lumière. Cette méthode basée sur l'utilisation de petits ligands diffusibles et photocontrôlables ne requiert pas de manipulation génétique. Notre équipe est une des pionnières dans ce domaine. Nous avons notamment généré les premiers ligands photocontrôlés des mGluRs et démontré l'intérêt de la photopharmacologie pour explorer la fonction de leurs cibles in vivo. Grâce à cette stratégie, nous avons démontré dans plusieurs études que l'utilisation de ligands photocontrôlés inhibant le récepteur mGlu5 dans des régions spécifiques de l'organisme, induit une analgésie dépendante de la lumière dans des modèles de douleurs chronique et aiguë. Dans ce projet, nous utiliserons pour le contrôle du récepteur mGlu5 une nouvelle génération de ligands photocontrôlables avec un potentiel thérapeutique amélioré, silencieux dans leur état de repos et qui peuvent être activés où, quand et comme on le souhaite grâce à la lumière (brevet en cours). Le but sera de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de la signalisation du récepteur mGlu5, son rôle dans la régulation des composantes sensorielles et anxiodépressives de la douleur chronique et valider son potentiel thérapeutique.

Chronic pain is a common and difficult-to-treat problem affecting around 20% of the European population. Not only does it cause exacerbated reactions to painful (hyperalgesia) and non-painful (allodynia) stimuli, but it is also frequently associated with emotional and cognitive co-morbidities that seriously impair patients' quality of life. Unfortunately, only half of patients suffering from chronic pain are adequately relieved, demonstrating the limited effectiveness of current medication. In addition, they are often associated with undesirable side effects, such as respiratory depression and dependence on conventional analgesics targeting µ-opioid receptors, underlining the clear need for new and improved treatments. It is therefore essential to understand the endogenous circuits and mechanisms that regulate pain in order to identify new targets that could lead to new, effective drugs. Multiple brain regions are associated with processing the sensory and affective components of pain signals. Among these, the amygdala, well known for its role in controlling emotions, is also one of the key brain regions for integrating the affective, emotional and sensory components of pain. Among the endogenous regulatory mechanisms, the glutamatergic system could provide an interesting alternative to the opioid system. Glutamate is the main neurotransmitter involved in pain transmission. A loss of balance between excitatory glutamatergic transmission and inhibitory GABAergic transmission is involved in the development of central sensitisation of the pain neuraxis and leads to the development of the symptoms observed in patients suffering from chronic pain. Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) are endogenous neuromodulators of glutamate action, which are expressed throughout the pain pathway and regulate pain perception. This thesis project will focus on the mGlu5 receptor. The aim will be to shed light on the molecular identity and connectivity of neurons expressing mGlu5 in the amygdala and its role in the neuromodulation of chronic pain. To this end, several cellular, molecular and behavioural approaches will be used in combination with photopharmacology. Photopharmacology is a recently developed method that uses light to precisely control endogenous receptors in time and space in their environment. This method, based on the use of small, diffusible, photocontrollable ligands, does not require genetic manipulation. Our team is one of the pioneers in this field. In particular, we have generated the first photocontrolled ligands for mGluRs and demonstrated the value of photopharmacology for exploring the function of their targets in vivo. Thanks to this strategy, we have demonstrated in several studies that the use of photocontrolled ligands inhibiting the mGlu5 receptor in specific regions of the body induces light-dependent analgesia in models of chronic and acute pain. In this project, we will use a new generation of photocontrollable ligands with improved therapeutic potential to control the mGlu5 receptor. These ligands are silent in their resting state and can be activated where, when and how desired using light (patent pending). The aim will be to understand the molecular and cellular mechanisms of mGlu5 receptor signalling, its role in regulating the sensory and anxiodepressive components of chronic pain and to validate its therapeutic potential.