Recherche Avancée

Thèse en cours

Vaccin thérapeutique anti-télomérase contre le glioblastome

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Auteur / Autrice : Emma Osswald
Direction : Antoine Carpentier
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
Date : Inscription en doctorat le 23/08/2024
Etablissement(s) : Université Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : 562 - BIO SORBONNE PARIS CITÉ (BIOSPC)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : UMR_S 970 Paris - Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC)

Résumé

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Contexte Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur du cerveau la plus fréquente et la plus agressive, avec plus de 250 000 nouveaux cas annuels mondiaux et une espérance de vie médiane de 15 mois. Malgré le traitement standard par chirurgie suivie de radiothérapie et chimiothérapie, la récidive est quasiment inévitable (Kanderi et Gupta, 2024). Le développement de nouvelles thérapies contre ce cancer est donc nécessaire. Différentes approches d’immunothérapie ont été évaluées en clinique (Sener et al. 2022) mais, à ce jour, aucune immunothérapie n’a été approuvée contre le GBM. Les vaccins thérapeutiques sont une approche prometteuse qui consiste à activer une réponse immunitaire spécifiquement contre la tumeur. Le principe est de délivrer un antigène tumoral, exprimé spécifiquement ou surexprimé par les cellules tumorales par rapport aux cellules saines, pour qu’il soit présenté par les cellules présentatrices d’antigène (cellules dendritiques et macrophages) aux lymphocytes T qui, ainsi activés, pourront migrer jusqu’à la tumeur et exercer leur activité antitumorale (Fan et al. 2023). Plusieurs essais cliniques ont évalué des vaccins contre le GBM (Xiong et al. 2024) mais peinent à démontrer une amélioration de la survie des patients. L’un des obstacles au développement d’immunothérapies contre le GBM est son micro-environnement particulièrement immunosuppresseur, caractérisé par des macrophages de phénotype M2, des lymphocytes T régulateurs et des lymphocytes T épuisés (Pearson et al. 2020). Le choix de l’antigène tumoral est également un élément crucial dans la conception du vaccin. A ce regard, la télomérase (TERT) est une cible d’intérêt majeur puisque la mutation du promoteur de TERT induisant sa surexpression est retrouvée dans 80% des GBM (Killela et al. 2013), et joue un rôle crucial dans l’oncogenèse en permettant la division à l’infini des cellules cancéreuses. Les laboratoires du Pr Antoine Carpentier et du Pr Olivier Adotevi ont développé deux vaccins thérapeutiques contre le GBM ciblant TERT : 1) UCPVax, composé de 2 peptides dérivés de TERT et de l’adjuvant Montanide ; 2) Melvax, composé d’un peptide dérivé de TERT, d’un peptide dérivé de PTPRZ1 (protéine tyrosine phosphatase zeta) et d’une formulation innovante d’adjuvants à base de mélanine et d’oligonucléotides à motifs CpG inventée par l’équipe du Pr Carpentier (brevet WO 2017/089529 A1, Carpentier et al. 2017, Cuzzubbo et al. 2020, Cuzzubbo et al. 2022). Le vaccin UCPVax a fait l’objet de l’essai clinique de phase IIa UCPVax-Glio (NCT04280848). Les résultats préliminaires sur une première cohorte de 31 patients montrent une bonne tolérance au vaccin, une réponse immunitaire spécifique de TERT détectée chez 97% des patients et une survie médiane de 18 mois, soit une amélioration de 3 mois par rapport à des données historiques (Carpentier et al. 2023, ASCO). Néanmoins, la rechute n’a pas été évitée et certains patients ont été opéré une 2nde fois. Le vaccin anti-TERT à base de mélanine va être évalué chez des patients atteints d’un GBM dans l’essai clinique de phase I/IIa NAVIG-1 qui débute à l’automne 2024. Objectifs 1. Etude des potentiels mécanismes de résistance et d’échappement du GBM au vaccin anti-TERT L’expression tumorale de TERT est essentielle à l’efficacité du vaccin et sera évaluée dans le WP1. L’analyse sera réalisée dans des échantillons de tumeurs de GBM avant et après vaccination afin d’étudier à la fois la possible résistance innée au vaccin ou celle acquise, caractérisée par la réduction de l’expression de la cible induite par la pression de sélection du vaccin. La présentation de l’antigène dérivé de TERT au sein de la tumeur est également essentielle à l’efficacité du vaccin, puisque les lymphocytes T doivent reconnaitre les cellules présentant cet antigène pour exercer leurs fonctions antitumorales. Les peptides TERT du vaccin étant restreints par le CMH-II, les lymphocytes T CD4+ spécifiques de l’antigène induits par le vaccin peuvent reconnaitre les cellules présentatrices d’antigène (CPA) infiltrant la tumeur présentant l’antigène restreint par leur CMH-II. Cela est pertinent car les macrophages représentent 30 à 50% des cellules du micro-environnement du GBM (Hambardzumyan et al. 2016). Les mécanismes de présentation de l'antigène dérivé de TERT seront décryptés dans le WP2. De plus, le micro-environnement tumoral du GBM sera finement analysé dans le WP3, étant donné que son caractère immunosuppresseur peut limiter l’efficacité du vaccin. 2. Evaluation de l’efficacité antitumorale de stratégies de combinaison du vaccin avec d’autres traitements dans un modèle murin de gliome Des combinaisons du vaccin avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires seront testées dans le WP4. En effet, ceux-ci pourraient permettre de surmonter l’épuisement des lymphocytes T, qui réagiraient ainsi de manière plus efficace au vaccin. Les résultats obtenus permettront de déterminer la combinaison thérapeutique la plus prometteuse que recevra une deuxième cohorte de l’essai clinique NAVIG-1.