Neurodéveloppement et fongicides anilinopyrimidines : contribution à la physiopathologie de la Maladie d'Alzheimer

Neurodevelopment and anilinopyrimidine fungicides: contribution to the physiopathology of Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Wendy Millien
• Direction : Veronique Perrier, Carole Crozet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Protéinopathies

Mots clés

Mots clés libres

IPSC

Organoïdes Cérébraux

Polluants

Maladie d'Alzheimer

IPSC

Cerebral Organoids

Pollutants

Alzheimer's disease

Résumé

Malgré de nombreux efforts, l'étiologie de la maladie d'Alzheimer (MA) reste mal connue. Les manifestations cliniques de la maladie d'Alzheimer (MA) apparaissent avec le vieillissement et sont précédées par une longue période asymptomatique de plusieurs décennies au cours de laquelle la maladie s'installe. Selon une hypothèse neuro-développementale récente, la distribution des lésions pourrait être déterminée par l'architecture du cortex cérébral, lui-même étant le reflet des étapes précoces du développement embryonnaire. Plusieurs autres arguments semblent indiquer que des altérations neurodéveloppementales précoces pourraient être à l'origine de lésions retrouvées dans la MA. Ainsi, des évènements exogènes (polluants environnementaux, stress, agents mutagènes) ou endogènes (mutations causales, facteurs de risques…) qui interféreraient dans la construction du cerveau lors de la période fœtale conduiraient à des altérations dont les répercussions se manifesteraient tardivement. Pendant longtemps, les études portant sur les mécanismes physiopathologiques sous-jacents le développement d'une MA ont été limitées par l'absence de modèles humains jusqu'à la découverte des cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Nous avons récemment généré des iPSC de patients MA sporadiques et génétiques (APPD694N, PSEN1G217D) et avons observé des altérations typiques dans les réseaux neuronaux dérivés à partir de ces cellules et ce, de façon surprenante, dès le stade cellules souches neurales que l'on trouve lors du développement. Notre équipe a également montré des altérations de la neurogénèse après exposition fœtale à des polluants environnementaux tels que des fongicides. Ces derniers modifient également le processus d'agrégation des peptides amyloïdes β in vitro et in vivo. Dans ce contexte, notre objectif principal est d'éprouver cette hypothèse neurodéveloppementale en utilisant la technologie révolutionnaire des « mini-cerveaux », appelés organoïdes, qui reproduit les étapes précoces du développement cérébral. Pour cela, des organoïdes générés à partir d'iPSC MA seront analysés afin d'évaluer, au niveau moléculaire, les marqueurs de MA ainsi que les interactions entre les protéines impliquées dans la MA au cours du développement précoce du cerveau dans des mini-cerveaux contrôles ou issus de patients Alzheimer, exposées ou non à des pesticides. Il sera alors possible de déterminer si le neurodéveloppement joue un rôle dans la MA. Ce projet vise à améliorer non seulement nos connaissances sur l'étiologie de la MA, mais permettra également de mettre l'accent sur la prévention de la maladie au tout début de la vie. Il ouvrira également la voie vers une recherche de nouveaux biomarqueurs qui pourraient être impliqués dans l'étiologie de la MA et ainsi proposer un diagnostic beaucoup plus précoce et envisager de nouvelles thérapies.

Although Alzheimer's disease (AD) affects older people, this disease is preceded by a long clinically silent phase of at least several decades that could perhaps even begin very early in life. Importantly the mental functions that are affected early in the disease progression corresponds to those that have been acquired during hominid evolution. A recent “developmental” hypothesis argues that the distribution of cortical AD lesions is determined by the modular organization of the cerebral cortex itself being a structural reflection of its ontogeny. Several other evidences also converge towards the fact that early neurodevelopmental alterations could be at the origin of AD defects. In other words, exogenous (environmental pollutants, stress, mutagen agents ) or endogenous cues (genetic mutations or risk factor polymorphism ) that could alter the brain architecture or homeostasis during this neurodevelopmental window could have repercussions later in life. For several years, studies addressing the pathological processes of AD were limited by the lack of human models until the revolutionary breakthrough of human induced pluripotent stem cells (iPSC). AD brain hallmarks can be retrieved in AD-iPSC derived neurons. We recently generated iPSC from sporadic, and genetic AD patients (APPD694N, and PSEN1G217D). We observed typical Aß and Tau alterations in AD-iPSC derived neural networks. Amazingly these alterations were present as soon as the neural stem cells developmental stage. Our team has also shown alterations in neurogenesis after fetal exposure to environmental pollutants such as fungicides. The latter also modify the aggregation process of amyloid β peptides in vitro and in vivo. In this context, our main objective is to challenge this neurodevelopmental and enviromental hypothesis in an appropriate experimental model and decipher, through the cerebral organoids groundbreaking technology which faithfully mimics early corticogenesis, whether early neurodevelopmental cues are affected in iPSC derived from AD patients, following exposure or not to fungicides and whether this could be at the origin of early neuronal defects. Two specific aims will be pursued: -Generate, characterize, and compare mini-brains obtained from human AD-iPSC and control iPSC. -Assess, at a molecular level, AD biomarkers as well as the the interplay between Aß and Tau during early brain development. Not only we will improve our knowledge on AD etiology, but we will also emphasize on brain prevention as soon as the very earlier stage of life. Most of all, this will pave the way towards the search of new biomarkers or novel pathways that could be involved in AD progression to propose earlier diagnosis and design new therapeutics.