Synergisme des effecteurs bactériens dans la colonisation bactérienne intestinale

Synergism of bacterial effectors in intestinal bacterial colonization

• Auteur / Autrice : Sibylle Colombié
• Direction : Julien Delmas, Guillaume Dalmasso
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbes, Intestin, Inflammation et Susceptibilité de l’Hôte

Mots clés

Mots clés libres

Mucus

Bactériologie

Virulence

Intestinale

Colonisation

Microbiote

Colonization

Microbiota

Virulence

Mucus

Intestin

Bacteriology

Résumé

La dysbiose intestinale observée chez les patients atteints de cancer colorectal (CCR) et de maladie de Crohn (MC) est caractérisée par une prolifération de certaines souches d'Escherichia coli qui peuvent produire Vat. Cette enzyme hydrolyse la partie protéique des mucines consituant la couche de mucus intestinal. Les mucines peuvent également être partiellement dégradées au niveau de leur partie osidique par des bactéries commensales du microbiote intestinal. Le sujet de cette thèse est d'étudier la synergie d'action des bactéries produisant des mucinases et de déterminer leur contribution dans le déséquilibre du microbiote observé chez les patients ayant un CCR ou une MC. Elle a également pour but d'identifier et de tester des inhibiteurs sélectifs de ces enzymes. Des modèles murins, dont un gnobiotique, seront utilisés pour déterminer si les E. coli produisant Vat et les bactéries commensales produisant des glycosidases peuvent agir de concert sur le mucus intestinal et perturber l'organisation spatiale du microbiote associé à la muqueuse. Cette action combinée des enzymes sur le mucus sera également étudiée avec des lignées cellulaires produisant du mucus. Les inhibiteurs de mucinases seront identifiés par docking moléculaire. Les données recueillies permettront de mieux comprendre comment les mucinases peuvent contribuer à l'implantation de pathobiontes favorisant inflammation et tumorigénèse. Gibold, et al. (2016). The Vat-AIEC protease promotes crossing of the intestinal mucus layer by Crohn's disease-associated Escherichia coli. Cellular Microbiology 18(5):617-31.

Dysbiosis of gut microbiota described in patients with colorectal cancer (CCR) and Crohn's disease (CD) is characterized by the proliferation of particular strains of Escherichia coli, colibactin-producing E. coli (CoPEC) in CCR and, adherent-invasive E coli (AIEC) in CD. These strains harbor the vat gene. The intestinal epithelium is protected from direct contact with gut microbes by a mucus layer. The Vat enzyme can hydrolyze mucin protein moieties. Some members of the commensal gut microbiota hydrolyze mucin glycan moieties. The aims of this project are (i) to study the synergy of action of mucinase-producing bacteria and to determine their contribution in alteration of intestinal mucosa-associated microbiota observed in CCR and CD, (ii) to identify and test selective inhibitors of these enzymes. In different mouse models mice, including a gnotobiotic model, we will determine whether Vat-producing E. coli in combinaison with specific strains are able to disrupt mucosal barrier and the spatial organization of intestinal mucosa-associated microbiota. The concerted action of enzymes on the mucin breakdown will be assessed with mucus-producing intestinal cell line. Mucinase inhibitors will be identified by molecular docking. We will give insights into how mucinases degrading mucins contribute to gut bacterial encroachment that can eventually cause inflammation and tumorigenesis. Gibold, et al. (2016). The Vat-AIEC protease promotes crossing of the intestinal mucus layer by Crohn's disease-associated Escherichia coli. Cellular Microbiology 18(5):617-31.