Rôle d'une petite GTPase Rab dans les maladies métaboliques associées au foie gras (MASLD)

Role of a small GTPase Rab in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)

• Auteur / Autrice : Lucie Le parc
• Direction : Jérôme Gilleron
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Interactions Moléculaires et Cellulaires
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Cellular and Molecular Pathophysiology of Obesity and Diabetes

Mots clés

Mots clés libres

Protéines Rab

Foie

Masld

PPARa

Rab proteins

Liver

Masld

PPARa

Résumé

La stéatose hépatique associée au métabolisme (MASLD), qui couvre tout le spectre de la progression des maladies du foie gras, de la stéatose hépatique à la stéatohépatite non alcoolique, à la fibrose, à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire, ne dispose actuellement d'aucune thérapie approuvée. La MASLD est multifactorielle, mais comprend des altérations fonctionnelles des facteurs de transcription, notamment le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes Alpha (PPARα). PPARα, qui orchestre le catabolisme des acides gras dans le foie, protège les hépatocytes de la surcharge lipidique. Le laboratoire a récemment démontré que le trafic endocytique, qui contrôle la composition de la membrane plasmique, l'internalisation des nutriments et la signalisation intracellulaire, est un acteur métabolique essentiel. Le trafic endocytique est régi par la famille des protéines Rab, et nous avons découvert que plusieurs protéines Rab influencent le métabolisme du foie. Les résultats préliminaires ont montré que la déplétion de cette protéine Rab in vitro dans des hépatocytes primaires de souris réduit la stéatose induite par les acides gras. D'un point de vue mécanique, le laboratoire a constaté que cette déplétion favorise l'expression de nombreux gènes cibles de PPARα impliqués dans le catabolisme lipidique et la biogenèse des peroxysomes. Le laboratoire a émis l'hypothèse que cette Rab est impliquée dans une boucle de rétroaction régulant la transcription dépendante de PPARα. Le projet de thèse aura les objectifs suivants : • Etudier in vitro l'impact de l'invalidation de la protéine Rab dans l'hépatocyte sur le catabolisme des lipides. • Déterminer in vitro comment cette protéine Rab peut contrôler une partie du programme génique de PPARα. • Comprendre in vivo l'implication de la protéine Rab dans les complications métaboliques hépatiques (MASLD). Pour mener à bien ce projet, nous combinerons des approches d'imagerie cellulaire, d'exploration fonctionnelle du métabolisme cellulaire et des approches d'invalidation dans des modèles in vivo de MASLD.

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), which covers the full spectrum of fatty liver diseases progression from hepatic steatosis to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma, is a worldwide public health issue. Despite intensive research, there is currently no approved pharmacological therapies for MASLD. MASLD is multifactorial, but includes functional alterations in transcription factors, especially the peroxisome proliferator-activated receptor Alpha (PPARα). PPARα, which orchestrates fatty acid catabolism in the liver, protects hepatocytes from lipid overload. The laboratory has recently demonstrated that endocytic trafficking which controls plasma membrane composition, nutrient uptake and intracellular signalling, is a fundamental metabolic player. Endocytic trafficking is governed by Rab proteins, and increasing evidences link Rab proteins to liver metabolism. More recently, the laboratory discovered that the depletion of a Rab protein in primary mouse hepatocytes in vitro protects against fatty acid-induced steatosis. Mechanistically, the depletion of this Rab protein promotes the expression of PPARα target genes involved in lipid catabolism and peroxisome biogenesis. This project will have the following objectives : • To investigate how the silencing of this Rab protein in hepatocyte in vitro impact on lipid metabolism. • To determine how the silencing of this Rab protein in hepatocyte in vitro controls PPARα-dependant transcription. • To understand the involvementof this Rab protein in liver metabolic complications (MASLD) in vivo. To achieve these goals, we will combine cell imaging, functional exploration of cellular metabolism and invalidation approaches in MASLD mouse models in vivo.