Développement de stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses et anti-inflammatoires à base de molécules bio-inspirées : caractérisation de leurs mécanismes d’action.

Development of bio-inspired therapeutic strategies with anticancer and anti-inflammatory properties: characterization of their mechanisms of action.

• Auteur / Autrice : Rachel Havret
• Direction : Kévin Baranger, Laure Favot-laforge
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 01/06/2026
• Etablissement(s) : La Rochelle
• Ecole(s) doctorale(s) : EUCLIDE
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Littoral, Environnement et sociétés
• Jury : Président / Présidente : Valérie Thiery
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Kévin Baranger, Laure Favot laforge, Majid Khatib, Angela Sutton, Hamid Morjani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Angela Sutton, Hamid Morjani

Mots clés

Mots clés libres

Bio-sourcé

Bio-inspiré

Héparanases

MMPs

Cancer

Bio-sourced

Bio-inspired

Heparanases

MMPs

Cancer

Résumé

Le cancer du sein triple négatif est une forme particulièrement agressive de cancer et toujours en impasse thérapeutique. Ce cancer caractérisée par l’activation de voies de signalisation pro-oncogéniques impliquant des kinases telles qu’Akt, ERK, p38 et STAT3. C’est dans ce contexte, que ce travail vise à évaluer le potentiel anticancéreux et anti-inflammatoire d’une chimiothèque de 64 dérivés hétérocycliques inspirés de l’indirubine, une molécule biosourcée, connue pour ces propriétés anticancéreuses et anti-kinases. Une sélection de composés a mis en évidence des activités cytotoxiques sur des lignées cancéreuses agressives, associées notamment à l’inhibition d’Akt et à la modulation de l’autophagie, sans toxicité sur cellules saines. Parallèlement, d’autres molécules présentent des propriétés anti-inflammatoires, caractérisées par une inhibition de la production d’IL-6. Cet effet s'accompagne d'une inhibition des kinases clés p38, ERK et STAT3, ainsi que d’une diminution de l’expression de la MMP-9 et de HPSE1, deux marqueurs impliqués conjointement dans l’inflammation et la progression tumorale. L’étude de l’inhibition de HPSE1, menée par des approches in silico, in vitro et in cellulo, révèle des mécanismes d’action variés, incluant une inhibition directe du site catalytique ou des effets indirects via la régulation de ses partenaires. Malgré une efficacité in vivo limitée et une toxicité à optimiser, ces travaux identifient des composés à double activité anticancéreuse et anti-inflammatoire, ouvrant des perspectives pour le développement de thérapies multi-cibles et pour une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la progression tumorale.

Triple-negative breast cancer is a particularly aggressive form of cancer for which therapeutic options remain limited. This cancer is characterized by the activation of pro-oncogenic signaling pathways involving kinases such as Akt, ERK, p38, and STAT3. In this context, this work aims to evaluate the anticancer and anti-inflammatory potential of a chemical library of 64 heterocyclic derivatives inspired by indirubin, a bio-sourced molecule known for its anticancer and anti-kinase properties. A selection of compounds demonstrated cytotoxic activity against aggressive cancer cell lines, notably associated with Akt inhibition and modulation of autophagy, without toxicity toward healthy cells. In parallel, other molecules exhibited anti-inflammatory properties, characterized by inhibition of IL-6 production. This effect was accompanied by inhibition of key kinases (p38, ERK, and STAT3), as well as a decrease in the expression of MMP-9 and HPSE1, two markers jointly involved in inflammation and tumor progression. The study of HPSE1 inhibition, conducted using in silico, in vitro, and in cellulo approaches, revealed diverse mechanisms of action, including direct inhibition of the catalytic site or indirect effects through regulation of its interacting partners. Despite limited in vivo efficacy and the need for optimization regarding toxicity, this work identifies compounds with dual anticancer and anti-inflammatory activities, opening perspectives for the development of multi-target therapies and a better understanding of the mechanisms involved in tumor progression.