Analyse intégrative de données multi-omiques pour la priorisation de variants génomiques

Integrative analysis of multi-omics data for the prioritization of genomic variants

• Auteur / Autrice : Jędrzej Kubica
• Direction : Nicolas Thierry-Mieg, Sébastien Dejean
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : MBS - Modèles, méthodes et algorithmes en biologie, santé et environnement
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2024
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Translational Innovation in Medicine and Complexity
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : MAGe - Modèles et Algorithmes pour la Génomique

Mots clés

Mots clés libres

Biostatistics

Bioinformatics

Interactome

Machine learning

Next generation sequencing

Multi-omics

Résumé

Objectifs : Le but de ce projet de doctorat est de développer une méthode d'analyse intégrative multi-omique pour évaluer les variants génomiques dérivés de l'exome-seq et du genome-seq en fonction de la probabilité qu'elles soient à l'origine du phénotype ou de la maladie d'un patient. Méthodes : Un réseau multi-omique humain de qualité contrôlée sera assemblé, sur la base des données d'interactome des membres du consortium IMEx et de BioGrid, des données d'expression du consortium Genotype-Tissue Expression (GTEx), et d'autres couches d'informations biologiques telles que la co-occurrence dans les voies voies biologiques ou la corégulation par des microARNs ou des facteurs de transcription partagés. Sur la base d'analyses topologiques du réseau multiomique, de nouvelles méthodes permettant de quantifier la 'distance' de chaque nœud à un sous-ensemble de gènes connus pour être associés à la maladie seront mises au point, en s'inspirant de mesures appropriées de centralité de graphes. Dans une approche complémentaire, ce réseau pourra être analysé pour identifier des modules fonctionnels, en utilisant et en adaptant des méthodes de pointe, notamment des algorithmes de kernel clustering ou d'optimisation de la modularité. Ces composantes dérivées du réseau multi-omique seront intégrées aux données déjà disponibles sur les variants et les gènes, et des méthodes d'apprentissage automatique supervisé seront appliquées pour obtenir un score intégratif unique permettant de classer les variants candidats par ordre de priorité. Données/Application : le développement de la méthode et la validation du concept s'appuieront sur un ensemble de données, disponible en interne, de séquençage d'exomes pour une cohorte d'environ 1100 patients souffrant de diverses formes d'infertilité, dont 226 pour lesquels l'étiologie génétique est connue à ce jour. Résultats attendus : des méthodes nouvelles et améliorées pour hiérarchiser les variantes génomiques dans les maladies génétiques, en s'appuyant sur l'analyse intégrative de données multi-omiques. Ces méthodes pourraient être mises en œuvre sous la forme d'un plugin Ensembl Variant Effect Predictor (VEP), pour une meilleure visibilité. Le doctorant fera partie du réseau doctoral du projet M4DI, l'un des axes du PEPR Santé Numérique. A ce titre, un séjour de recherche d'environ 4 mois dans le laboratoire secondaire (IMT Toulouse) est prévu. Le doctorant aura également la possibilité de participer à des 'data challenge' M4DI, et de collaborer avec d'autres axes du PEPR Santé Numérique.

Objectives: The goal of this PhD project is to develop a multi-omics integrative analysis method to score exome-seq and genome-seq derived genomic variants based on the likelihood that they are causal for a patient's phenotype/disease. Methods: A quality-controlled human multi-omics network will be assembled, based on interactome data from BioGrid and IMEx consortium members, expression data from the Genotype-Tissue Expression consortium (GTEx), and other layers of biological information such as pathway co-occurrence or co-regulation by shared microRNAs or transcription factors. Based on topological analyses of the multi-omics network, novel methods to quantify the 'distance' of each node to a subset of known disease-associated genes will be developed, taking inspiration from appropriate measures of graph centrality. In a complementary approach, this network may be analyzed to identify functional modules, using and adapting state-of-the-art methods including kernel-clustering and modularity optimization algorithms. These network-derived components will be integrated with the already-available variant- and gene-centric data, and supervised machine learning methods will be applied to derive a single integrative score to prioritize candidate variants. Data/Application: method development and proof-of-concept will rely on an in-house dataset of exome-sequencing data for a cohort of ~1100 patients suffering from various forms of infertility, including 226 whose genetic etiology is known as of today. Expected Results: novel and enhanced methods for prioritizing genomic variants in genetic diseases, relying on the integrative analysis of multi-omics data. These may be implemented as an Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) plugin, for increased visibility. The PhD student will be part of the doctoral network of the M4DI project, one of the axes of the digital health PEPR. As such, they will have a host lab together with funding for a research stay of about 4 months in the secondment lab. The PhD student will further have the opportunity to participate in data challenges and collaborate with other axes of the digital health PEPR.