Etude du rôle des cellules mésothéliales associées au cancer sur le microenvironnement immunitaire tumoral pour vaincre la résistance au cancer de l'ovaire

Deciphering the role of cancer-associated mesothelial cells on the tumor immune microenvironment to overcome resistance in ovarian cancer

• Auteur / Autrice : Julien Roche
• Direction : Laurent Gros
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Immunité et Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Cellules Mésothéliales Associées au Cancer

Microenvironnement immunitaire tumoral

Cancer de l'ovaire

Axe AMH/AMHR2

Résitance aux immunothérapies

Anticorps thérapeutiques

Tumor immune microenvironment

AMH/AMHR2 axis

Ovarian cancer

Cancer-Associated Mesothelial cells

Immunotherapy resistance

Therapeutic antibodies

Résumé

Le cancer de l'ovaire est le huitième cancer le plus fréquent et le cinquième cancer le plus mortel chez les femmes dans le monde. Le cancer de l'ovaire est appelé ''tueur silencieux'' en raison de son diagnostic tardif et de son association à un mauvais pronostic, avec un taux de survie relative de 30 % à 5 ans dans les stades avancés. Le traitement habituel consiste en une chirurgie cytoréductive associée à une chimiothérapie à base de platine, avec 70 % de récidives dans les deux ans. Le carcinome ovarien séreux de haut grade, qui représente 90 % des types de cancer épithélial de l'ovaire, répond mal à l'immunothérapie. Il est important de comprendre les mécanismes de résistance associés à cette résistance afin de développer des stratégies permettant d'améliorer les taux de réponse. Le microenvironnement complexe du HGSOC est composé de cellules cancéreuses, de fibroblastes associés au cancer (CAF), de cellules vasculaires, immunitaires et mésothéliales associées au cancer (CAMC), qui peuvent toutes contribuer à la faible réponse du cancer de l'ovaire aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ICI). Dans des conditions physiologiques, les cellules mésothéliales jouent un rôle immunomodulateur pour protéger les organes péritonéaux en sécrétant des facteurs qui, à leur tour, régulent directement la prolifération et la différenciation des cellules effectrices immunitaires.Dans le contexte tumoral, les CAMC sont apparues comme des contributeurs importants au microenvironnement tumoral, influençant la croissance de la tumeur et l'évasion immunitaire. Les CAMC interagissent largement avec tous les types de cellules du microenvironnement tumoral, y compris les macrophages et les CAF, pour créer un environnement immunosuppresseur qui favorise le développement de la tumeur. Le ciblage des CAMC représente donc une stratégie potentielle pour sensibiliser les tumeurs aux immunothérapies.

Ovarian cancer is the eighth most common and fifth deadliest cancer in women worldwide. Ovarian cancer is called “silent killer” due to its late diagnosis and association with a poor prognosis with 30 % relative survival rate at 5-years in advanced stages. The usual treatment is composed of cytoreductive surgery associated with platinum-based chemotherapy, with 70% recurrences within a two-year period. High-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC), which accounts for 90% of epithelial ovarian cancer types, responds poorly to immunotherapy. There is an important need to understand resistance mechanisms associated this resistance to develop strategies to enhance response rates. The complex HGSOC microenvironment is composed of cancer cells, cancer-associated fibroblasts (CAF), vascular, immune and cancer-associated mesothelial cells (CAMC), which may all contribute to the poor response of ovarian cancer to immune checkpoint inhibitors (ICI). In physiological conditions, mesothelial cells play immunomodulatory functions to protect peritoneal organs by secreting factors that in turn directly regulate the proliferation and differentiation of immune effector cells. In the tumor context, CAMCs have emerged as significant contributors to the tumor microenvironment, influencing tumor growth and immune evasion. CAMCs interact extensively with all cell types of the tumor microenvironment including macrophages and CAFs, to create an immunosuppressive environment that favors tumor development. Thus, targeting CAMCs represents a potential strategy for sensitizing tumors to immunotherapies.