Modélisation et analyse des déterminants de l'immunogénicité et de la tolérance post-vaccination, à partir d'études cliniques vaccinales

Modeling and analysis of the determinants of immunogenicity and post-vaccination tolerance, based on clinical vaccine studies

• Auteur / Autrice : Ange-Marie Gouna
• Direction : Linda Wittkop
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Inscription en doctorat le 18/07/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population health research center. Equipe Lifelong exposures, health and aging
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : E10 - Statistics in Systems biology and Translational Medicine_SISTM

Mots clés

Mots clés libres

Immunogénicité

Tolérance

Vaccination

Modélisation

Déterminants

Immunogenicity

Tolerance

Vaccination

Modelisation

Determinants

Résumé

Introduction : La vaccination est la mesure de santé publique la plus efficace. Divers facteurs (sexe, âge, génétique, immunité préexistante, activation immunitaire, état nutritionnel, microbiome, exposition aux micro-organismes, localisation géographique) peuvent influencer les critères d'évaluation des vaccins (immunogénicité, tolérance) au cours du développement clinique. La mesure appropriée de ces facteurs est essentielle pour le développement et l'optimisation des vaccins, mais reste peu connue et présente des défis méthodologiques spécifiques. Objectifs, hypothèses : Nous pensons que les déterminants sociodémographiques et le moment de la vaccination sont associés à la tolérance et à l'immunogénicité de la réponse vaccinale, avec une variation selon le type de vaccin. L'objectif global de ce projet est d'évaluer les déterminants influençant la variabilité de la tolérance et de l'immunogénicité post-vaccination, en développant et utilisant des méthodes de modélisation appropriées, basées sur les données des essais vaccinaux contre la maladie à virus Ebola et la COVID-19. Méthodes : Les applications seront basées principalement sur les données de l'essai clinique randomisé international PREVAC ayant inclus 2801 volontaires africains, avec un suivi jusqu'à cinq ans post-vaccination contre Ebola, ainsi que sur les données de la sous-étude immunologique de cet essai. Nous utiliserons également les données de l'étude de cohorte ASCENT évaluant les réponses d'anticorps post-vaccination contre la COVID-19 au Burkina Faso. Des modèles statistiques avancés, combinant des modèles linéaires mixtes et de régression linéaire, seront utilisés pour évaluer l'association entre la réponse immunitaire (anticorps, lymphocytes T CD4+ CD8+) et la tolérance (effets indésirables locaux et systémiques), respectivement, en fonction des déterminants sociodémographiques et du moment de la vaccination. Des splines naturelles pourront être utilisées pour prendre en compte de façon souple les variables explicatives du modèle. Résultats : Nous pensons que la variabilité de l'immunogénicité et de la tolérance post-vaccination est significativement influencée par les déterminants sociodémographiques (âge, sexe, localisation géographique). De plus, la réponse immunitaire au vaccin pourrait être plus forte lorsque la vaccination a lieu le matin par rapport à l'après-midi. En outre, un nombre plus élevé d'événements indésirables locaux ou systémiques post-vaccination pourrait être corrélé avec une meilleure réponse immunitaire. Enfin, nous anticipons que l'influence de ces facteurs peut varier en fonction du type de vaccin. Impact attendu: Ce travail vise à améliorer notre compréhension des facteurs influençant l'immunogénicité et la tolérance des vaccins, offrant plusieurs bénéfices clés : (i) faire progresser le développement clinique des vaccins en promouvant la prise en compte standardisée des facteurs influençant pour informer la conception future des essais cliniques vaccinaux, (ii) améliorer les résultats de santé publique en augmentant l'efficacité des vaccins, en réduisant les disparités d'efficacité vaccinale et de réactions indésirables grâce à des approches de vaccination ciblées.

Introduction: Vaccination is the most effective public health measure. Various factors, such as sex, age, genetics, preexisting immunity, immune activation, nutritional status, microbiome, exposure to microorganisms, and geographical location, can influence vaccine evaluation criteria (immunogenicity, tolerance) during clinical development. Proper measurement of these factors is crucial for vaccine development and optimization but remains poorly understood and presents specific methodological challenges. Objectives, Hypotheses: We hypothesize that sociodemographic determinants and the timing of vaccination are associated with the tolerance and immunogenicity of the vaccine response, varying by vaccine type. The overall objective of this project is to evaluate the determinants influencing the variability of post-vaccination tolerance and immunogenicity by developing and using appropriate modeling methods based on data from Ebola and COVID-19 vaccine trials. Methods: The applications will primarily be based on data from the international randomized clinical trial PREVAC, which included 2801 African volunteers with follow-up up to five years post-Ebola vaccination, as well as data from the immunological sub-study of this trial. We will also use data from the ASCENT cohort study, which evaluates post-COVID-19 vaccination antibody responses in Burkina Faso. Advanced statistical models, combining mixed linear models and linear regression, will be used to assess the association between immune response (antibodies, CD4+ and CD8+ T cells) and tolerance (local and systemic adverse events) based on sociodemographic determinants and vaccination timing. Natural splines may be used to flexibly account for the explanatory variables in the model. Results: We believe that the variability in post-vaccination immunogenicity and tolerance is significantly influenced by sociodemographic determinants (age, sex, geographical location). Additionally, the immune response to the vaccine might be stronger when vaccination occurs in the morning compared to the afternoon. Furthermore, a higher number of local or systemic adverse events post-vaccination could correlate with a better immune response. Finally, we anticipate that the influence of these factors may vary depending on the type of vaccine. Expected Impact: This work aims to improve our understanding of the factors influencing vaccine immunogenicity and tolerance, offering several key benefits: (i) advancing clinical vaccine development by promoting the standardized consideration of influencing factors to inform the future design of vaccine clinical trials, and (ii) improving public health outcomes by increasing vaccine efficacy and reducing disparities in vaccine effectiveness and adverse reactions through targeted vaccination approaches.