Décrypter la signalisation BMP9 et BMP10 dans les cellules endothéliales pour comprendre les mécanismes conduisant à des maladies vasculaires afin de proposer de nouvelles thérapies

Deciphering BMP9 and BMP10 signaling in endothelial cells to understand the underlying mechanisms leading to vascular diseases in order to propose new therapies

• Auteur / Autrice : Louane Despas
• Direction : Sabine Bailly
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie et Biotechnologie pour la Santé

Mots clés

Mots clés libres

Signalisation cellulaire

Bone Morphogenic Protein

Maladie Rendu Osler

Cellules endothéliales

Biologie vasculaire

Cell signaling

Bone Morphogenic Protein

Hereditary Hemorrhagic Telengiectasia

Endothelial cells

Vascular biology

Résumé

BMP9 et BMP10 sont deux facteurs de croissance circulants appartenant à la grande famille des BMP/TGFß. Ces deux ligands se lient avec une forte affinité à un complexe de signalisation composé du co-récepteur (endogline), du récepteur de type 1 ALK1 et du récepteur de type 2 BMPR2, fortement exprimés sur les cellules endothéliales. La liaison de ces ligands conduit à une phosphorylation rapide des facteurs de transcription Smads. Il est intéressant de noter que des mutations dans cette voie de signalisation ont été impliquées dans deux maladies vasculaires rares : la télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT, mutations dans Endogline, ALK1 et SMAD4) et l'hypertension artérielle pulmonaire héréditaire (HTAP, mutations dans BMP9, BMP10 et BMPR2). HHT est une maladie vasculaire héréditaire à expressivité très variable affectant 1/5 000 individus caractérisée par de petites malformations artérioveineuses (MAV) au niveau des zones cutanéomuqueuses et des MAV viscérales dans des organes spécifiques (poumons, foie et cerveau). L'HTAP est une maladie très rare (15 à 50/million d'individus) caractérisée par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne due à une obstruction du lit vasculaire pulmonaire. L'objectif de la thèse est de mieux caractériser la voie de signalisation BMP9/10 afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Ce projet est divisé en quatre parties : Objectif 1- Validation de nouvelles cibles moléculaires BMP9/10 identifiées lors d'une précédente analyse phosphoprotéomique réalisée dans des cellules endothéliales humaines. Objectif 2- Identification de gènes rapidement traduits en réponse à BMP9/10 par profilage des ribosomes dans les cellules endothéliales. Objectif 3- Décrypter les crosstalks entre la signalisation BMP9/10 et les voies proangiogéniques. Objectif 4- Validation et correction in vivo d'une cible moléculaire identifiée.

BMP9 and BMP10 are two circulating growth factors that belong to the large BMP/TGFß family. These two ligands bind with high affinity to a signaling complex composed of the co-receptor (endoglin), the type 1 receptor ALK1 and the type 2 receptor BMPR2, which are highly expressed on endothelial cells. Binding of these ligands leads to rapid phosphorylation of the transcription factors Smads. Interestingly, mutations in this signaling pathway have been implicated in two rare vascular diseases: Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT, mutations in Endoglin, ALK1 and SMAD4) and Hereditary Pulmonary Arterial Hypertension (HPAH, mutations in BMP9, BMP10 and BMPR2). HHT is an inherited vascular disorder with highly variable expressivity affecting 1/5000 individuals characterized by small arteriovenous malformations (AVMs) in mucocutaneous areas and large visceral AVMs in specific organs (lungs, liver and brain). PAH is a much rare disease (15-50/million individuals) characterized by an increase in mean pulmonary arterial pressure due to obstruction of the pulmonary vascular bed. The aim of the thesis is to better characterize the BMP9/10 signaling pathway in order to propose new therapeutic approaches. This project is divided into four parts: Aim 1- Validation of new BMP9/10 molecular targets identified in a previous phosphoproteomic analysis performed in human endothelial cells. Aim 2- Identification of genes rapidly translated in response to BMP9/10 by ribosome profiling in endothelial cells. Aim 3- Deciphering the crosstalk between BMP9/10 signaling and proangiogenic pathways. Aim 4- In vivo validation and correction of the most interesting identified molecular target.