Pharmacocinétique des anticorps monoclonaux thérapeutiques : développement bioanalytique et application au Suivi Thérapeutique Pharmacologique en oncologie

Pharmacokinetic of therapeutics monoclonal antibodies: bioanalytical development and therapeutic drug monitoring application on oncology

• Auteur / Autrice : Clemence Marin
• Direction : Joseph Ciccolini, Bruno Lacarelle
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
• Date : Soutenance en 2024
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
• Jury : Président / Présidente : Sébastien Salas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joseph Ciccolini, Bruno Lacarelle, Antonin Schmitt, Dorothée Lebert, Alexandre Evrard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antonin Schmitt, Alexandre Evrard

Mots clés

Mots clés libres

Anticorps monoclonal

Suivi thérapeutique pharmacologique

Pharmacocinétique

Immunothérapie

Lc-ms/ms

Protéomique

Monoclonal antibody

Therapeutic drug monitoring

Pharmacokinetic

Immunotherapy

Lc-ms/ms

Proteomic

Résumé

L’ajout des anticorps monoclonaux (cétuximab, bévacizumab, trastuzumab, rituximab,), et l’arrivée de l’immunothérapie (ipilimumab, nivolumumab, pembrolimumab) dans l’arsenal thérapeutique ont constitué une formidable avancée dans le traitement du cancer. Malgré la grande spécificité annoncée des anticorps monoclonaux, de nombreux patients restent non répondeurs à ces biothérapies. Aucun marqueur prédictif n’a encore été identifié pour ces biothérapies. Nous nous proposons de développer une technique bioanalytique originale par LC-MS/MS afin de doser dans le plasma humain les anticorps monoclonaux et les immunothérapies les plus couramment utilisés en oncologie. Pour une série d’anticorps monoclonaux très prescrits en oncologie (bévacizumab, cétuximab, rituximab, trastuzumab), et pour des immune check-point inhibiteurs (atezolizumab, ipilimumab, nivolumumab, pembrolizumab) nous proposerons, après identification des peptides signatures, de développer une méthode bioanalytique robuste, juste, et évolutive validée selon les normes ISO15189 de la Biologie Médicale, afin de s’adapter au mieux à l’essor des biothérapies en proposant aux équipes soignantes un suivi thérapeutique pharmacologique. Afin de favoriser son implantation, cette méthode devra être cross-validée au sein d’un réseau de laboratoires bioanalytiques du GPCO-Unicancer. A l’aide de cette technique nous proposerons de mettre en place une stratégie de suivi thérapeutique des patients atteints de cancers ORL traités par cétuximab au cours d’une étude multicentrique (CETUXIMAX). Nous chercherons à démontrer l’existence d’une relation entre les paramètres d’exposition et l’issue clinique, que ce soit l’efficacité et/ou la toxicité. D’une manière semblable nous chercherons à étudier la pharmacocinétique et ses liens avec un bénéfice clinique dans le cadre de l’administration intra-péritonéale de bévacizumab chez les patientes atteintes d’ascites malignes dans le cadre de cancers ovariens (étude de phase II REZOLVE). Ce travail s’inscrit donc dans une démarche de médecine de précision en oncologie et de bon usage du médicament.

The addition of monoclonal antibodies (cetuximab, bevacizumab, trastuzumab, rituximab), and the arrival of immunotherapy (ipilimumab, nivolumumab, pembrolimumab) in the therapeutic arsenal have represented a big advance in cancer treatment. Despite the high specificity of monoclonal antibodies, many patients remain non-responders to these biotherapies. No predictive marker has been identified for these biotherapies yet. We propose to develop an original bioanalytical technique using LC-MS/MS to quantify the monoclonal antibodies and immunotherapies most commonly used in oncology in human plasma. For a series of monoclonal antibodies widely prescribed in oncology (bevacizumab, cetuximab, rituximab, trastuzumab), and for immune check-point inhibitors (atezolizumab, ipilimumab, nivolumumab, pembrolizumab) we propose, after identification of the signature peptides, to develop a robust, accurate and scalable bioanalytical method validated to ISO15189 medical biology standards, in order to best adapt to the rapid development of biotherapies by offering healthcare teams pharmacological therapeutic monitoring. To facilitate its implementation, this method will have to be cross-validated within a network of GPCO-Unicancer bioanalytical laboratories. Using this technique, we propose to set up a therapeutic follow-up strategy for ENT cancer patients treated with cetuximab in a multicenter study (CETUXIMAX). We will seek to demonstrate the existence of a relationship between exposure parameters and clinical outcome, be it efficacy and/or toxicity. Similarly, we will investigate pharmacokinetics and their relationship to clinical benefit in the intraperitoneal administration of bevacizumab in patients with malignant ascites in ovarian cancer (REZOLVE phase II study). This work is therefore in line with precision medicine in oncology and the proper use of drugs.