Exploration de nouvelles méthodologies pour la synthèse de composés fluorés

Unlοcking new methοdοlοgies fοr the synthesis οf fluοrinated cοmpοunds

• Auteur / Autrice : Victor Levet
• Direction : Tatiana Besset, Congyang Wang
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Normande de Chimie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CHIMIE ANA. REAC.MOLE.EN NORMANDIE
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : INSA Rouen Normandie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoit Crousse, Tatiana Besset, Congyang Wang, Jean-baptiste Sortais, Grégory Pieters
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benoit Crousse, Jean-baptiste Sortais

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fluorine

Mots clés libres

Chimie du fluor

Chimie organique

Trifluorométhylthiolation

Hydrazone

Catalyse métallique

Hydrogénation

Catalyse au manganèse

Fonctionnalisation de l’azote

Fluorine chemistry

Organic chemistry

Trifluoromethylthiolation

Hydrazone

Transition metal catalysis

Hydrogenation

Manganese catalysis

Nitrogen functionalization

Résumé

L’atome de fluor suscite un intérêt considérable en chimie, pour la modification des propriétés physico-chimiques des molécules, en raison de son électronégativité élevée, de sa petite taille, ainsi que de la forte énergie de la liaison C–F. À l’heure actuelle, environ 25 % des produits pharmaceutiques et 50 % des produits agrochimiques commercialisés contiennent au moins un atome de fluor. Au cours de ma thèse, j’ai eu la chance d’explorer diverses stratégies dédiées à la synthèse et à la fonctionnalisation de molécules fluorées, en mettant un accent particulier sur les composés trifluorométhylthiolés, les hétérocycles fluorés, des réactions d’hydrogénation ainsi que sur des études préliminaires relatives à la fonctionnalisation de diazote. Nos efforts initiaux se sont concentrés sur le développement d’oléfines α,α-disubstituées trifluorométhylthiolées. Nous avons examiné et adapté un large éventail de méthodes d’oléfination afin d’accéder à ces oléfines trifluorométhylthiolées particulièrement difficiles à obtenir. Bien que ces études n’aient pas conduit à l’établissement d’une nouvelle méthode, elles ont fourni des informations précieuses sur la réactivité des substrats et ont orienté la diversification de nos recherches vers des stratégies alternatives. Sur la base de ces travaux préliminaires, nous avons mis au point un protocole robuste pour la trifluorométhylthiolation sélective de liaison C–H des hydrazones d’aldéhyde, utilisant l’AgSCF3 commercialement disponible et le NBS dans un processus en deux étapes. Parallèlement, nous nous sommes intéressés à la synthèse de tétrahydrofuranes (THF) cis-fluorés polyfonctionnalisés, un motif fréquemment rencontré dans des molécules bioactives. Par le biais d’une approche d’hydrogénation catalysée au palladium, nous avons accédé à des tétrahydrofuranes contenant le motif cis-CF2CO2Et, avec une diastéréosélectivité élevée et une large tolérance vis-à-vis des groupes fonctionnels. Dans le cadre d’une collaboration entre le laboratoire CARMeN (France) et l’ICCAS (Pékin), nous avons également développé une méthodologie innovante d’hydrogénation catalysée au manganèse, reposant sur l’emploi d’un précatalyseur simple et peu onéreux, Mn2(CO)10. Enfin, des investigations exploratoires consacrées à la fonctionnalisation directe du diazote coordonné par des complexes de tungstène ont fourni une première démonstration du potentiel d’introduction de groupes fluorés au sein d’azote moléculaire.

The fluorine atom is highly sought-after for modifying the properties of compounds, owing to its electronegativity, small size, and high energy of the C−F bond. Today, 25% of all pharmaceuticals and 50% of agrochemicals on the market contain at least one fluorine atom. Throughout my PhD thesis, I have explored a diverse range of strategies for the synthesis and functionalization of fluorine-containing molecules, with a particular focus on SCF3-containing compounds, fluorinated heterocycles, hydrogenation methodologies, and preliminary studies on nitrogen functionalization. Our initial efforts centered on the development of trifluoromethylthiolated α,α-disubstituted olefins. We tested and adapted a wide range of olefination methods to access those challenging trifluoromethylthiolated olefins. Although these studies did not result in the establishment of a new method, they provided valuable insights into substrate reactivity and guided the diversification of our research toward alternative strategies. Building on this foundation, we successfully developed a robust and scalable protocol for the selective C–H trifluoromethylthiolation of aldehyde hydrazones using the readily available AgSCF3 and NBS in a two-step process. In parallel, we have studied the synthesis of polyfunctionalized cis-fluorinated tetrahydrofurans. Through a palladium-catalyzed hydrogenation approach, we have developed an approach to access cis-CF2CO2Et-containing tetrahydrofurans with high diastereoselectivity and a broad functional group tolerance. Through the collaboration between the CARMeN (France) and the ICCAS (Beijing) we developed a novel manganese-catalyzed hydrogenation methodology using the simple and inexpensive Mn2(CO)10 pre-catalyst. Finally, exploratory investigations into the direct functionalization of coordinated dinitrogen using tungsten complexes provided a first glimpse into the potential of introducing fluorinated groups onto molecular nitrogen.