Synthèse et étude cοnfοrmatiοnnelle de nοuveaux cyclοtribenzylidènes azοtés

Synthesis and conformational analysis of new nitrogen-containing cyclotribenzylidene compounds

• Auteur / Autrice : Arsene Chateau
• Direction : Frederic Fabis, Emmanuelle Dubost
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le 05/10/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Normande de Chimie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherches sur le médicament de normandie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frederic Fabis, Jean-claude Chambron, Thierry Brotin, Brigitte Bibal, Emmanuelle Dubost
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Brigitte Bibal, Jean-claude Chambron

Mots clés

Mots clés libres

Cryptophane

Cyclotribenzylidène

Cyclisation

Conformations

Azote

Résonance magnétique nucléaire

Cryptophane

Cyclotribenzylidene

Cyclization

Conformations

Nitrogen

Nuclear magnetic resonance

Résumé

Les cryptophanes sont des composés organiques formés de deux unités cyclotribenzylidènes (CTB) reliées par des chaines pontantes de types alkyl-dioxy. La structure sphérique des cryptophanes en fait de bons candidats pour différentes interactions hôte-invité conduisant à des applications prometteuses. Par exemple, la combinaison de la capacité d'encapsulation du Xe des cryptophanes et de la détection par RMN du Xe hyperpolarisé a ouvert la voie à la conception de nouvelles sondes biologiques pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Malheureusement, leur faible solubilité dans les milieux organiques et aqueux a limité leur utilisation pour ces applications. Une nouvelle voie de synthèse développée au CERMN permet d’accéder à des CTB de symétrie C1 en utilisant des couplages de Barluenga et de Buchwald-Hartwig, permettant l’introduction d’atomes d’azotes à la place d’un pont méthylène. Dans une première partie de ce projet, nous nous sommes intéressés aux conformations adoptées par ces CTB azotés. Une fonctionnalisation par différents types de groupements alkyles et acyles ainsi qu’une étude conformationnelle a été réalisée par RMN et pas diffraction de rayons X. L’ajout de cet atome d’azote permet d’augmenter la solubilité du CTB et du cryptophane correspondant en milieu organique et aqueux. Dans une seconde partie de ce projet, nous nous sommes intéressés à la synthèse de CTBs contenant un ou plusieurs noyaux pyridines et reliés par des ponts azotés.

Cryptophanes are organic compounds composed of two cyclotribenzylidenes (CTB) units connected by alkyl-dioxy bridging chains. The spherical structure of cryptophanes makes them good candidates for various host–guest interactions, leading to promising applications. For instance, the combination of their xenon encapsulation capability with the detection of hyperpolarized Xe by NMR has paved the way for the design of novel biological probes for magnetic resonance imaging (MRI). Unfortunately, their poor solubility in both organic and aqueous media has limited their use in such applications. A new synthetic route developed at CERMN provides access to C1-symmetry CTBs via Barluenga and Buchwald–Hartwig coupling reactions, enabling the introduction of nitrogen atoms instead of a methylene bridge. In the first part of this project, we focused on the conformations adopted by these nitrogen-containing CTBs. Functionalization with various alkyl and acyl substituents, as well as conformational studies, were performed using NMR spectroscopy and X-ray diffraction. The introduction of a nitrogen atom improves the solubility of both the CTB and the corresponding cryptophane in organic and aqueous media. In the second part of this project, we explored the synthesis of CTBs containing one or several pyridine rings connected through nitrogen bridges