Autoanticorps et complément dans les myopathies nécrosantes auto-immunes : physiopathologie et développement préclinique de nouvelles thérapeutiques.

Autoantibodies and complement in immune-mediated necrotizing myopathy : pathophysiology and clinical development of new therapeutics

• Auteur / Autrice : Sarah Julien
• Direction : Olivier Boyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 02/10/2024
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : PANTHER - Physiopathologie, Autoimmunité, maladies Neuromusculaires et THérapies Régénératrices (Rouen ; 2008-...)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Candon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Boyer, Sophie Candon, Valérie Gouilleux-Gruart, Laurent Drouot, Werner Stenzel
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Agnès Dragon-Durey, Alain Meyer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies musculaires

Autoanticorps

Mots clés libres

Auto-anticorps

Complément

FcRn

HMGCR

Myopathies nécrosantes auto-immunes

Autoantibodies

Complement

FcRn

HMGCR

Immune mediated necrotizing myopathies

Résumé

Les myopathies nécrosantes auto-immunes (MNAI) appartiennent au groupe des myopathies inflammatoires idiopathiques (MII), aussi appelées myosites. Elles se caractérisent par une faiblesse musculaire proximale aiguë, accompagnée histologiquement par une nécrose des myofibres, un infiltrat inflammatoire et des dépôts de protéines du complément. Chez les patients, sont retrouvés des auto-anticorps (aAcs) dirigés contre la particule de reconnaissance du signal (SRP) ou la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase (HMGCR). Des études ont démontré la pathogénicité de ces aAcs dans un modèle murin, impliquant le système du complément. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que ces aAcs inhibent directement la fusion des myoblastes en myotubes, suggérant un mécanisme d'inhibition de la régénération musculaire. Les traitements actuels sont majoritairement empiriques et incluent des corticostéroïdes à forte dose, des immunosuppresseurs, des immunoglobulines intraveineuses et du rituximab. Cependant, de nombreux patients sont réfractaires à ces traitements, créant un besoin urgent de nouvelles thérapies. Au cours de cette thèse, nous avons évalué deux thérapies ciblées dans un modèle murin de MNAI aux anti-HMGCR : un inhibiteur du complément, le zilucoplan, et un inhibiteur du FcRn, l’efgartigimod. L'administration de zilucoplan prévient l'apparition de la maladie, mais ne restaure pas une force musculaire normale chez des souris déjà malades, suggérant que les aAcs ont des mécanismes effecteurs autres que ceux médiés par le complément. L'évaluation de l’efgartigimod a démontré que son administrarion à des souris favorise l'élimination des aAcs, prévient le développement de la maladie et rétablit une force musculaire normale chez des souris malades. Au regard de ces résultats et dans le but de mieux comprendre les mécanismes pathogènes des aAcs indépendents du complément, nous avons évalué l'effet des aAcs anti-HMGCR sur la régénération musculaire dans un modèle murin de nécrose/régénération. Aucun effet significatif sur le ralentissement de la régénération n'a été observé dans notre étude. Cependant, l’évaluation de l’effet direct des aAcs anti-HMGCR purifiés sur leur cible montre une inhibition de la fonction enzymatique de HMGCR à de fortes concentrations d’aAcs. Ces résultats suggèrent que l’efgartigimod, au travers de l’élimination des aAcs pourrait être une thérapie prometteuse des MNAI : elle est en cours d’évaluation dans un essai clinique. Par ailleurs, l’effet pathogène des aAcs pourrait faire intervenir l’inhibition de sa cible enzymatique, expliquant qu’une monothérapie anti-complément n’est pas efficace dans le traitement de cette pathologie.

Immune mediated necrotizing myopathies (IMNM) belong to the group of idiopathic inflammatory myopathies (IIM), also known as myositis. They are characterized by acute proximal muscle weakness, histologically accompanied by necrosis of the myofibers, an inflammatory infiltrate, and complement deposits. In patients, autoantibodies (aAbs) targeting the signal recognition particle (SRP) or the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) are found. Studies have demonstrated the pathogenicity of these aAbs in a mouse model, involving the complement system. Furthermore, in vitro studies have shown that these aAbs directly inhibit the fusion of myoblasts into myotubes, suggesting a mechanism of inhibition of muscle regeneration. Current treatments are mainly empirical and include high-dose corticosteroids, immunosuppressants, intravenous immunoglobulins, and rituximab. However, many patients are still refractory to these treatments, creating an urgent need for new therapies. Current treatments are mostly empirical, and include high-dose corticosteroids, immunosuppressants, intravenous immunoglobulins and rituximab. However, many patients are refractory to these treatments, creating an urgent need for new therapies. In this thesis, we evaluated two targeted therapies in a mouse model of anti-HMGCR IMNM: a complement inhibitor, zilucoplan, and an FcRn inhibitor, efgartigimod. Administration of zilucoplan prevented the onset of disease but did not restore normal muscle strength in already diseased mice, suggesting that aAbs have effector mechanisms other than those mediated by complement. Evaluation of efgartigimod has shown that its administration to mice promotes the elimination of aAbs, prevents disease development and restores normal muscle strength in diseased mice. In the light of these results and with the aim of better understanding the pathogenic mechanisms of complement-independent aAbs, we evaluated the effect of anti-HMGCR aAbs on muscle regeneration in a murine model of necrosis/regeneration. No significant effect on slowing regeneration was observed in our study. However, assessment of the direct effect of purified anti-HMGCR aAbs on their target showed inhibition of HMGCR enzyme function at high aAbs concentrations. These results suggest that efgartigimod, through the elimination of aAbs, could be a promising therapy for IMNM: it is currently being evaluated in a clinical trial. Furthermore, the pathogenic effect of aAbs may involve inhibition of its enzymatic target, explaining why anti-complement monotherapy is not effective in treating this pathology.